生长追赶iugr大鼠的pgc-1α启动子甲基化与胰岛素抵抗机制研究

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1、分类号学号学桉代码密级寺卡寧博士学位论文生长追赶大鼠的启动子甲基化与胰岛素抵抗机制研究学位申请人：谢雪梅学科专业：儿科遗传代谢内分泌指导教师：罗小平教授答辩日期：年月日AdissertationsubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorofMedicineIUGRwithcatch-upgrowthprogramsaninsulin-resistantphenotypethroughDNAmethylationofPGC-1alphainrats

2、PhDCandidate：：：，华中科技大学博士学位论文创新点概述论文题目：生长追赶大鼠的丨启动子甲基化与胰岛素抵抗机制研宄学科（专业、研宄方向：儿科，遗传代谢内分泌方向论文中的主要创新点（不够可附页）儿常常在生后早期即出现追赶生长，追赶生长对儿有不可忽视的短期和长期益处，对儿神经系统的发育尤为重要。但另一方面，合并追赶生长和后期不良代谢预后相关，而这其中的机制目前仍不甚明了。以往大部分研宂都集中在胎儿的相关基因表达的改变上，而本课题从表观遗传学的角度研宄宫内生长发育受限而生后出现追赶生长（的大鼠编程远期胰岛素抵抗的机制。是一个连结营养信号和能

3、量代谢的重要节点，对能量平衡有重要调控作用，目前我们尚未检索到其他对大鼠的甲基化水平的报道。我们研宄发现大鼠成年期出现胰岛素抵抗表型，其启动子的甲基化水平增高而基因的转录活性降低，并且，启动子的甲基化水平和血浆空腹胰岛素水平呈正相关，说明宫内发育受限及生后追赶生长的环境可能共同齐导了启动子甲基化水平及转录活性的持续性改变，这可能是编程大鼠成年期胰岛素抵抗的重要机制之一。处于代谢网络的关键位置，且是线粒体生发的一个强有力的调控子。因此接着我们进一步研宄大鼠肝脏和骨骼肌线粒体含量及涉及到氧化磷酸化和脂肪酸氧化的应答基因转录活性的改变，发现大鼠线粒体

4、含量低于正常对照组，且肝脏和骨骼肌线粒体含量分别与的转录活性及甲基化含量呈负相关。大鼠中涉及到氧化磷酸化以及脂肪酸氧化的应答基因的转录活性降低，这说明启动子甲基化水平及其转录活性的改变可能通过介导线粒体含量的减少与涉及到脂肪酸氧化和氧化磷酸化的应答基因的转录活性的降低来编程大鼠远期胰岛素抵抗相关代谢疾病的风险。在甲基化检测方法上，以往多用测序方法，而我们使用了焦磷酸测序技术一种全新的基于酶级联反应的新型遗传定量分析技术，也是目前唯一得到定量序列结果的技术，有极高的准确性，重现性极佳，这个创新性的实验方法保证了结果的可靠性。博士学位论文主要研宂成

5、果的发表或获奖情况刊物名称发表论文作者署名序号发表论文题目获奖成果名称刊物奖励级别获奖部门获奖时间名次类年第一类年第一类年共同第一宫内发育迟缓大鼠丨与中华围产医非年第三表达水平相关性研究学杂志维甲酸诱导胚胎癌细胞向神经损伤与神经元分化过程中分化相关因非年第四功能重建子的表达独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明

6、引起的一切法律后果。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，卩：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密卡罕出；、基金项目本课题受国家自然科学基金资助（项目编号：目录巾：般英文摘要第一部分！】）材料和方法会参考文献第二部分材料和方法结果言文附录攻读学位期间相关

7、论文及参加国际会议情况附录英文缩略词表肖华中科技大学博士学位论文前言越来越多的证据表明生命早期环境对后期健康和疾病的发生发展有至关重要的影响。流行病学研究表明，低出生体重及宫内营养不良和远期不良代谢结局相关。发育编程学说认为，发育关键期的不良环境可引发器官结构和功能适应不良改变，导致远期发生代谢综合征，、二型糖尿病（，和心血管疾病（风险增高。宫内发育迟缓是指由于解剖结构或功能缺陷导致胎儿偏离或低于预期的生长模式，在所有妊娠中的发生率约为，】。小于胎龄通常被定义为出生体重在同胎龄、同性别婴儿出生体重的第百分位以下。不完全等同于但在研究文献中常常作

8、为的代名词。许多儿亦为小于胎龄儿并常常在生后早期即出现追赶生长（，。追赶生长对儿有不可忽视的益处。从短期看，追赶生长能降低低出生体重儿的住院率和死亡率