清血解毒合剂干预2型糖尿病患者血清il-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究

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中图分类号密级公:开UDC学号**20080105009湖八中医g大学fi贸士字位记文MASTERDISSERTATION清血解毒合剂干预2型糖尿病患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究InterventionresearchofQingxuejieduCompositiononIL—10andinsulinresistanceinType2DiabetesMellitus研究生姓名刘宇宁指导教师姓名、职称徐洁主任医师申请学位医学硕士学科（专业）名称中西医结合临床研究方向中西医结合治疗内分泌代谢性疾病研冗学位类型:专业学位型湖北中医药大学二〇一五年五月二十八曰 湖北中医药大学学位论文原创性声明本人声明：所呈交的学位论文是在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得湖北中医药大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在论文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：X年月4曰关于学位论文使用授权的声明本人完全了解湖北中医药大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部份内容,可以采用复印、缩印或其他手段保留学位论文；学校可以根据国家或湖北省有关部门的规定送交学位论文。同意《中国优秀博硕士论文全文数据库出版章程》的内容。同意授权中囯科学技术信息研究所将本人学位论文收录到《中囯学位论文全文数据库》(保密论文在解密后遵守此规定）论文作者签名导师签名jWr年，月2灸曰 目录中文摘要.....................................................IAbstract....................................................II缩略词表....................................................IV前言.......................................................1临床研究.....................................................31一般资料................................................31.1病例来源...........................................31.2病例选择标准.......................................32治疗及观察方法..........................................42.1治疗方法...........................................42.2观察方法...........................................52.3统计方法...........................................73疗效评定标准............................................83.1中医证候总疗效评定标准.............................83.2综合疗效标准.......................................84一般情况................................................84.1两组治疗前患者一般临床资料的比较...................84.2两组治疗前中医单项症状、体征比较...................95结果....................................................95.1两组治疗前后症状、体征改善情况.....................95.2两组治疗前后血清IL-10水平比较....................105.3两组治疗前后血糖、HbA1C比较......................105.4两组治疗前后FINS、IRI比较........................115.5两组治疗后综合疗效................................115.6两组患者发生低血糖比例............................115.7不良反应..........................................11 讨论......................................................1212型糖尿病的炎症发病学说...............................121.1炎症因子及其致病机制..............................131.2IL-10.............................................1422型糖尿病炎症学说的中医机制...........................142.1痰湿体质是炎症学说的内在基础......................142.2现代生活方式是炎症学说的外在条件..................152.3气虚是导致炎症发生的重要条件......................153糖尿病从“热毒”兼夹“瘀毒”论治.......................153.1糖尿病的“毒”理论................................163.2炎症因子属“内生毒邪”............................173.3糖尿病“热毒”兼夹“瘀毒”的认识..................174清热解毒为主，兼活血祛瘀治疗...........................185方药分析...............................................185.1诸药功效..........................................195.2诸药现代药理分析..................................206临床疗效分析...........................................217低血糖风险及安全性.....................................22结语......................................................23参考文献....................................................24附录......................................................28附录1综述............................................28附录2胰岛素抵抗诊断标准................................37附录3随访记录表........................................38致谢......................................................39 中文摘要目的通过研究中药清血解毒合剂对2型糖尿病胰岛素抵抗患者(阴虚热盛兼血瘀证)血清白介素-10(IL-10)水平及空腹血糖（FBG）、餐后2小时血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（IRI）等相关指标的观察,了解其对IL-10及IRI的调节作用。方法选取60例2型糖尿病伴胰岛素抵抗证型属阴虚热盛兼有血瘀证患者，随机分为常规治降糖疗组和联合降糖治疗组各30例，常规降糖治疗组给予糖尿病常规降糖治疗；联合降糖治疗组在常规降糖治疗的基础上给予清血解毒合剂联合降糖治疗，观察治疗前后糖尿病患者临床症状体征、血清IL-10水平以及FBG、2hPG、HbA1c、FINS、IRI等糖尿病相关指标的变化,并对两组间各指标治疗效果及两组的综合疗效进行比较。结果本研究显示清血解毒合剂联合降糖治疗组治疗后患者的症状体征有明显改善（P<0.01），且效果明显优于常规降糖治疗组;两组治疗后FBG、PBG、HbA1c均有明显下降（P<0.05）,两组间比较无显著性差异（P>0.05）;常规降糖组治疗后患者血清IL-10水平升高（P<0.05），FINS、IRI下降（P<0.05），联合降糖治疗组治疗后患者血清IL-10水平明显升高（P<0.01），FINS、IRI明显下降（P<0.01），与常规降糖治疗组相比，联合降糖治疗组疗效更为明显；且联合降糖治疗组的综合疗效明显优于常规降糖治疗组（P<0.05）。结论清血解毒合剂能明显提高2型糖尿病患者血清IL-10水平，对胰岛素抵抗（IRI）及糖尿病患者症状体征改善效果较好，对血糖、糖化血红蛋白影响不明显。主题词2型糖尿病；IL-10；胰岛素抵抗；清血解毒合剂I InterventionresearchofQingxuejieduCompositiononIL-10andinsulinresistanceinType2DiabetesMellitusSpeciality:ClinicalDisciplineofChineseandWesternIntegrativeMedicineAuthor:YuningLiuSupervisor:JieXuAbstractObjective:ToexploretheregulatingefficacyofQingxuejieduCompositiononIL-10,insulinresistanceandrelatedindicatorsaboutT2DM.Methods:60casesoftype2diabetesmellitus(T2DM)insulinresistance(IR)withextremeheatwithYINastheniawithbloodstasisweredividedintotwogroupsatrandom.Theconventionalglucose-loweringtreatmentgroupweretreatedwithnomalhypoglycemicway,ThetreatedgroupweretreatedwithQingxuejieduCompositiononthebasisofthenomalhypoglycemicway.ClinicalsymptomsandsignsandserumlevelofIL-10,FBG,PBG,HbA1c,FINSwereobservedbeforeandaftertreatmentofpatientswithdiabetes,andthecomprehensiveefficacyoftwogroupswerecompared.Results:Comparedwithconventionalglucose-loweringtreatmentgroup,theQingxuejieduCompositioncombinedtreatmentgroupaftertreatmentinpatientswithsymptomsandsignshaveimprovedsignificantly(P<0.01);TheFBG,PBG,HbA1cofTwogroupsaftertreatmentweresignificantlydecreased(P<0.05),thetreatmenteffectwasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P>0.05)intwogroups.II TheserumlevelofIL-10increased(P<0.05),FINS、IRIdeclined(P<0.05)aftertreatmentinconventionaltreatmentgroup,TheserumlevelofIL-10increasedsignificantly(P<0.01),FINS、IRIdeclined(P<0.01)obviouslyaftertreatmentincombinedtreatmentgroup;Andcomprehensivecurativeeffectofcombinedtreatmentgroupwasobviouslysuperiortoconventionaltreatmentgroup(P<0.05).Conclusions:QingxuejieduCompositionobviouslyimprovetheserumlevelofIL-10,clinicalsymptomsandsignsandhasagoodeffectonIR,noobviouseffectonbloodsugar,glycosylatedhemoglobin.Subjectwords:Type2Diabetesmellitus;insulinresistanceIL-10;QingxuejieduCompositionIII 缩略词表缩略词英文名称中文名称FBGfastbloodglucose空腹血糖2hourspostprandialbloodPBG餐后2小时血糖glucoseHbA1cGlycosylatedhemoglobinA1c糖化血红蛋白IL-10interleukin-10白介素10IRinsulinresistance胰岛素抵抗IRIinsulinresistanceindex胰岛素抵抗指数OGTTOralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量实验T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病IV 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究前言糖尿病（diabetesmellitus，DM）是复杂的遗传和环境因素共同作用的结果，是一种以慢性血糖升高为特点的代谢性疾病。近年来，糖尿[1]病发病率明显上升，IDF发布数据表明,全球目前糖尿病患者已经达到约3.82亿,预计未来25年内可能达到5.92亿多。目前，全球80%糖尿病[2]患者分布在发展中国家，其中我国糖尿病患者人数居全球首位。寻求改善胰岛素抵抗，控制糖尿病及其并发症发生发展的新方法和药物，成为大家共同奋斗的目标。目前认为胰岛素抵抗和胰岛素β细胞分泌缺陷是2型糖尿病发病机制的两个要素。既往多侧重于研究糖尿病高血糖与大血管病变之间的关系,近年来糖尿病炎症因子学说成为研究的热门，许多学者逐渐认识到糖尿病是一种慢性炎症性病变，多种炎症因子（如IL-1，IL-10,TNF-α等）在糖尿病及其慢性并发症的发病过程中起着十分重要作用。这种炎症不同于一般的感染，其没有明显的红肿热痛，而只是血清促炎因子水平的升高。炎症因子是由于机体免疫、脂肪内分泌及凝血纤溶系统相互作用与联系失调所致，参与介导机体炎症反应，能引起胰岛素抵抗以及胰岛[3]素β细胞分泌缺陷。中医对糖尿病的认识较早，“每发小便至甜者”是对其最早的描述，根据其发病机理和临床表现的不同，有“消瘅”、“消渴”“消中”等不同的名称，现统一以“消渴”命名。导师认为，糖尿病虽然以阴虚为本，燥热为标的本虚标实为基本病机，然而热盛可致阴伤，阴虚亦可致阳盛，阳盛则热，阴虚与燥热在病程的过程中可因个人的体质因素、病程新久而各有偏盛，本研究所选患者，皆是热邪偏盛，化火生毒，而不是以阴伤为主；其次，热邪偏盛可劫烁津液，煎熬血液，导致血液的瘀滞，亦或热邪可耗伤气阴，气虚无力推动血行，或者影响脏腑正常的气化而致痰湿等病理产物的堆积加重血瘀，再者依据西医学糖尿病患者慢性血糖升高为特点，血液中含糖量高，血液粘稠度增高，且糖尿病继发1 湖北中医药大学2015届硕士学位论文的脂质代谢紊乱，及炎症因子对血管内皮的损伤，均可导致粥样斑块的形成，都可加重血液的阻力，故清热解毒，兼以活血祛瘀可以抑制糖尿病的炎症反应。据此，导师以清热解毒为主，兼以活血祛瘀为原则，采用武汉市第一医院自制中药清血解毒合剂进行临床实验，主要观察其对2型糖尿病胰岛素抵抗属阴虚热盛兼血瘀患者血清IL-10及IR的影响，并研究其对糖尿病胰岛素抵抗、血糖、糖化血红蛋白等相关指标的调节作用。2 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究临床研究1一般资料1.1病例来源自2013年7月至2015年2月共收集符合本研究病例69例，共脱落9例,最后60例完成试验，全部病例均来自武汉市第一医院内分泌科门诊和病房。随机分为常规降糖治疗组和联合降糖治疗组各30例。1.2病例选择标准1.2.1糖尿病诊断标准符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病专家咨询委员会正式公布的[4]糖尿病的标准：空腹血糖（FBG）≥7.0mmol/L(126mg/dl),或糖耐量试验（OGTT）中服糖后2小时血糖（PBG）≥11.1mmol/L(200mg/dl),或具有糖尿病症状（多尿、多饮、多食及不能解释的体重下降）且随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)。注：空腹指前天晚上20点后未进食任何热量，OGTT指用75g糖粉兑300ml水，一分钟内喝完，分别测空腹及喝糖水后2小时静脉血浆血糖。[5]1.2.2胰岛素抵抗诊断标准:根据李秀钧《胰岛素抵抗综合征》提出的胰岛素抵抗诊断标：①高胰岛素血症②脂代谢紊乱③高血压④超重或肥胖⑤微量白蛋白尿以上诊断标准中①为诊断必需项目,②-⑤为非必需项目。1.2.3中医辨证诊断标准中医证型分类标准:根据2002年国家卫生部制定发布的《中药新药[6]临床研究指导原则》及根据1992年中国中医药学会消渴病专业委员会3 湖北中医药大学2015届硕士学位论文[7]通过的《消渴病中医分期辨证和疗效评定标准》的有关内容，选择阴虚热盛兼血瘀证：主症：口干舌燥、渴喜冷饮、心烦畏热、多食易饥。兼证：口舌生疮、牙龈肿痛、皮肤疮疡，溲黄便结。舌脉：舌有瘀斑或瘀点、舌下青筋怒张，苔黄，脉弦数。选择主症2个及兼症2个加上舌脉即可确定属于阴虚热盛兼血瘀症。1.2.4纳入病例标准①符合WHO糖尿病诊断标准；②糖尿病分型属2型糖尿病且中医辨证属阴虚热盛兼血瘀证；③符合胰岛素抵抗诊断标准；④近期无严重感染和严重原发疾病者。1.2.5排除病例标准①不符合纳入标准者；②虽然血糖高于正常,但通过饮食控制、增加运动等,血糖下降至诊断值以下者；③合并有其他严重心、脑、肝、肾等其他疾病者；④近1个月内有较重感染、或糖尿病严重并发症者；⑤依存性不高，或精神病患者；⑥妊娠及哺乳妇女或对本药过敏者；⑦正在参与其他药物的临床试验者。1.2.6剔除病例标准①未按规定用药,无法判定疗效者;②中途因各种原因失访及主动退出者。2治疗及观察方法2.1治疗方法2.1.1基础治疗①健康教育：对糖尿病患者进行糖尿病饮食及运动等相关知识的普及，进行心理的疏导，传递积极健康的生活态度。4 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究②饮食治疗：三餐按时按量，平衡膳食，合理控制热量。③合理运动：鼓励餐后适当运动，以有氧运动为主，时间不宜过长，强度不宜过大。2.1.2药物治疗常规降糖治疗组在一般糖尿病饮食，适当运动的基础上，仍维持其糖尿病的原有降糖方案，并根据血糖水平及时调整用药，疗程为8周；联合降糖治疗组在常规降糖治疗的基础上给予口服清血解毒合剂联合降糖治疗，疗程为8周。2.1.3方药制备及服法制备方法：先将野菊花、丹皮置于减压蒸馏器中减压蒸馏提取，收集蒸馏液约1000ml，备用。将野菊花、丹皮残渣连同生地、赤芍、连翘、甘草均置煎煮罐中煎煮3次，每次沸后15h，收集煎煮液置容器中沉淀24h，收集上清液减压浓缩估量（800ml）。取蒸馏液与浓缩液置容器中-1调至1000ml，加苯甲酸钠0.5g·ml。规格：中药瓶装，200ml/瓶，由武汉市第一医院制备提供服用方法：每次30ml，每日3次，8周为一疗程。2.2观察方法2.2.1安全性指标①常规体查：包括身高、体重、腰围、血压、心电图等，治疗前后各一次。②实验室检查：三大常规、肝肾功能等治疗前后各一次。③不良反应：观察用药患者有无特殊不适症状体征，并结合安全性指标，观察本药的安全性。2.2.2疗效性指标①将患者症状体征进行分级评分，按照无、轻、中、重程度分为四级，分别记0、2、4、6分，治疗前后各记录1次。中医症状体征评分标准：口干多饮无0分5 湖北中医药大学2015届硕士学位论文轻度：偶有口干，饮水量无明显增多，不喜热饮2分中度：常有口干，日饮水量增多，喜冷饮4分重度：口干多饮，日饮水量明显增多，常喜冷饮6分多食易饥无0分轻度：偶有饥饿感，餐前明显2分中度：常有饥饿感，食欲增加4分重度：饥饿感难以忍受，食欲亢进，易低血糖反应6分心烦畏热无0分轻度：偶尔心烦怕热2分中度：常伴心烦，身热明显，入夜尤甚4分重度：心烦不宁，畏热喜冷，入夜尤甚6分口舌生疮无0分轻度：偶尔，色红，疼痛轻微2分中度：发作较多，色鲜红伴肿痛4分重度：发作频繁，迁延难愈6分牙龈肿痛无0分轻度：偶尔，肿痛轻微2分中度：时常发作，肿痛多伴出血4分重度：发作频繁，迁延难愈6分皮肤疮疡无0分轻度：痈疖量少,破溃面小浅表2分中度：痈疖量较多，溃疡面较大，伴流脓4分重度：痈疖范围大，溃疡面大且深，流黄粘稠脓液6分小便黄赤无0分轻度：色黄2分中度：色黄，味重，排尿稍有灼热感4分重度：色黄赤，味重，排尿灼热感明显6分大便秘结无0分6 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究轻度：大便偏干2分中度：大便秘结，2-3日一行4分重度：大便秘结，3日以上或一周一行6分舌黯有斑无0分轻度：舌黯红或淡紫2分中度：舌紫暗,少量瘀斑、瘀点4分重度：舌青紫,瘀斑、瘀点或舌下络脉迂曲增粗6分苔黄无0分轻度：苔薄黄2分中度：苔黄厚或少津4分重度：苔黄燥或有裂纹6分脉弦数无0分轻度：脉数2分中度：脉弦4分重度：脉弦数6分②白介素-10（IL-10）由武汉市中西结合医院检验科测定，治疗前及治疗8周后各测1次。③空腹及餐后2小时血糖，治疗前后及治疗期间每周各测l次，由武汉市中西结合医院内分泌病房或门诊测定。④糖化血红蛋白，治疗前及治疗8周后各测1次，由武汉市中西结合医院检验科测定。⑤空腹胰岛素，治疗前后各测1次，由武汉市中西结合医院内分泌病房或门诊测定。⑥胰岛素抵抗指数(IRI)，根据HOMA-IR公式：IRI=FBG×FINS/22.5。治疗前后各计算1次。2.3统计方法所有数据输入SPSS13.0软件进行分析，计量资料比较采用t检验（方差不齐时采用t＇检验），计数资料比较采用卡方检验，临床等级资料比7 湖北中医药大学2015届硕士学位论文较采用Ridit分析。资料数据均用（平均值±标准差）表示。以P小于0.05为有差异；P值小于0.01，差异显著；P大于0.05多无明显差异。3疗效评定标准3.1中医证候总疗效评定标准疗效指数（n）=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%显效：中医症状、体征明显改善，n≥70%。有效：中医症状、体征均有好转，30%≤n＜70%。无效：中医症状、体征均无明显改善，n＜30%。3.2综合疗效标准参考卫生部《中药新药临床研究指导原则》中的“中药新药治疗消[6]渴病（糖尿病）临床研究指导原则”及1999年WHO糖尿病专家咨询报告拟定的标准，制定如下综合疗效评定标准：疗效指数（n）=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%疗效指数（m）=（治疗前实验室化验指标-治疗后实验室化验指标）/治疗前实验室化验指标×100%显效：中医症状体征明显改善，n≥70%；实验室化验、检查指标恢复正常,或|m|≥30%。有效：中医症状体征均有好转，30%≤n＜70%；实验室化验、检查指标有一定改善，或10%≤|m|＜30%。无效：中医症状体征均无明显改善，n＜30%；实验室检查无改善,或|m|＜10%。4一般情况4.1两组治疗前患者一般临床资料的比较表1两组治疗前患者一般临床资料的比较项目常规治疗组联合治疗组病例数（例）3030男性1211女性18198 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究年龄（岁）53.86±6.2053.58±6.31DM病程（年）2.66±1.972.49±1.80体重指数（km/m²）26.97±1.5526.57±1.40注：两组治疗前相比较，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。4.2两组治疗前中医单项症状、体征比较表2两组治疗前中医单项症状、体征比较常规治疗组（n=30）联合治疗组（n=30）症状例轻中重例轻中重口干多饮235126255146多食易饥1053214455心烦畏热221084231085口舌生疮84229432牙龈肿痛72328332皮肤疮疡93428431小便黄赤1264213652大便秘结1668218864舌黯有斑257162246135苔黄28101262612113脉弦数241365261385注：经Ridit分析,P>0.05,两组患者中医单项症状体征比较无明显差异,具有可比性。5结果5.1两组治疗前后症状、体征改善情况表3两组治疗前后症状、体征改善情况常规治疗组（n=30）联合治疗组（n=30）症状有效率有效率例显效有效无效例显效有效无效%%口干多饮23610769.6%25814388%多食易饥1034370%1466285.7%9 湖北中医药大学2015届硕士学位论文心烦畏热22511672.7%23813291.3%口舌生疮823362.5%935188.9%牙龈肿痛722357.1%834187.5%皮肤疮疡924366.7%852187.5%小便黄赤1235466.7%1347284.6%大便秘结1638568.7%1867572.2%舌黯有斑25611868%24810675%苔黄286121064.3%26137676.9%脉弦数2487962.5%26108869.2%注：两组经治疗8周后,常规治疗组患者症状、体征改善（P<0.05），联合治疗组非治疗后患者症状、体征明显改善（P<0.01）,提示清血解毒合剂能显著改善患者的症状、体征,且疗效较常规治疗组明显。5.2两组治疗前后血清IL-10水平比较表4两组治疗前后血清IL-10水平比较（X±S）常规治疗组（n=30）联合治疗组（n=30）项目治疗前治疗后治疗前治疗后★△IL-10（ng/ml）2.34±0.323.11±0.632.54±0.564.23±0.86★注：两组治疗前比较（P>0.05），无显著性差异；常规治疗组治疗前后比较（P<0.05）,联合治△疗组治疗前后比较（P<0.01）。5.3两组治疗前后血糖、HbA1C比较表5两组治疗前后血糖、HbA1C比较（X±S）常规治疗组（n=30）联合治疗组（n=30）项目治疗前治疗后治疗前治疗后FPG◆▲◆▲11.23±2.177.16±1.3312.79±2.877.14±1.57(mmol/L)PBG◆▲◆▲18.17±2.979.79±1.8719.23±2.0410.33±1.16(mmol/L)HbA1c◆▲◆▲11.55士2.817.16±2.7311.83士2.257.24士2.65(%)◆注：两组治疗前FBG、PBG、HbA1c比较，无显著性差异（P>0.05）；经治疗后两组FBG、PBG、▲HbA1c均明显下降(P<0.05),两组间治疗后效果比较无显著性差异(P>0.05)。10 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究5.4两组治疗前后FINS、IRI比较表6两组治疗前后FINS、IRI比较（X±S）常规治疗组（n=30）联合治疗组（n=30）项目治疗前治疗后治疗前治疗后FINS☆▽☆◇158.56±17.5383.56±11.33164.33±19.1670.24±10.76（pmol/L）☆▽☆◇IRI79.13士2.3026.59士1.4193.41±2.2122.29±1.22☆注：两组治疗前患者FINS、IRI比较（P>0.05）,无显著性差异；常规治疗组治疗后患者FINS、▽◇IRI较前下降（P<0.05），联合治疗组治疗后患者FINS、IRI较前明显下降（P<0.01）。5.5两组治疗后综合疗效表7两组治疗后综合疗效组别例显效有效无效总有效率常规治疗组309111066.7%联合治疗组301510583.3%注：两组经治疗后综合疗效比较,经统计学处理,P<0.05,具有显著性差异。5.6两组患者发生低血糖比例表8两组患者发生低血糖比例低血糖(例)百分百(%)常规治疗组13.33%☆☆联合治疗组26.66%注：☆表示与常规治疗组相比较（P＞0.05）。5.7不良反应联合治疗组患者用药后无不适感觉，血、尿、大便常规和肝、肾功能检查均未发现任何毒副作用，说明本药的用药安全性。11 湖北中医药大学2015届硕士学位论文讨论目前普遍认为糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要表现的代谢异常综[8]合征，受到环境和遗传的共同调控，近年来发病率不断上升，是危害人类健康的重大疾病。糖尿病至今仍无法治愈，糖尿病本身症状并不重，严重的是其并发症，可以引起心脑血管、肾脏、视网膜等诸多种病变，已成为人类致残或死亡的主要原因之一。胰岛素抵抗和胰岛细胞功能受损是糖尿病的两大发病机制，其中胰岛素抵抗伴随着糖尿病发生发展的始终，是糖尿病发病的主要环节。近年来大量研究表明，炎症因子在胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤中发挥着重要作用，糖尿病是一种慢性炎症性疾病得到了更多人的认可。导师结合中医学“毒”和西医“炎症因子”相关理论，导师认为，糖尿病虽然以阴虚为本，燥热为标的本虚标实为基本病机，然而热盛可致阴伤，阴虚亦可致阳盛，阳盛则热，阴虚与燥热在病程的过程中可因个人的体质因素、病程新久而各有偏盛，本研究所选患者，皆是热邪偏盛，化火生毒，而不是以阴伤为主；其次，热邪偏盛可劫烁津液，煎熬血液，导致血液的瘀滞，亦或热邪可耗伤气阴，气虚无力推动血行，或者影响脏腑正常的气化而致痰湿等病理产物的堆积加重血瘀，再者依据西医学糖尿病患者慢性血糖升高为特点，血液中含糖量高，血液粘稠度增高，且糖尿病继发的脂质代谢紊乱，及炎症因子对血管内皮的损伤，均可导致粥样斑块的形成，都可加重血液的阻力，故以清热解毒为主，兼活血祛瘀治疗可以抑制糖尿病的炎症反应。据此，导师以清热解毒、兼活血祛瘀为治疗原则，采用武汉市第一医院自制中成药清血解毒合剂进行临床研究，探究其对2型糖尿病患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的影响，并进一步阐释其中的作用机制。经初步临床验证，清血解毒合剂能明显提高2型糖尿病患者血清抗炎因子水平，改善胰岛素抵抗及临床症状体征，对2型糖尿病有良好的治疗效果。12 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究12型糖尿病的炎症发病学说1.1炎症因子及其致病机制[9]Pickup等认为糖尿病患者的慢性炎症状态属于广义的先天免疫反应，参与其中的炎症因子称为广义的炎症因子，包括了与代谢综合征相关的各种细胞、急性期反应蛋白、凝血因子、脂肪因子等多种炎症因子。导致IR及糖尿病的病理机制可能涉及以下几个方面：（1）炎症因子平衡学说：糖尿病发病机制研究新观点表明，免疫调节和细胞因子的不平衡性，引起胰岛素渐进性自身免疫性损害，引发糖[10]尿病。人体内有促炎系统和抗炎系统，促炎系统的炎症介质有C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等,而抗炎介质包白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）等。有研究显示胰岛素抵抗与促炎性细胞因子的异常分泌及抗炎性调节因子[11]分泌减少有关。T2DM患者血清CRP、TNF-α和IL-6等炎症介质明显升高，其程度与2型糖尿病的发生发展明显相关，与胰岛素敏感指数呈负[12]相关。另一方面，T2DM患者血清IL-4和IL-10水平较正常人水平降低[13]。说明人体系统的促炎和抗炎系统失衡在糖尿病和胰岛素抵抗的过程中发挥了重要作用。（2）抑制胰岛素信号的传导：炎症因子通过介导炎症反应信号传导，引起胰岛敏感细胞内的胰岛素受体底物-1（IRS-1）丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰岛素信号传导受阻，如TNF-α可诱导IRS-1丝氨[14]酸磷酸化，从而导致IR。以及激活胰岛素信号传导过程中相关中间产物如IκB激酶（IKK-β）、激酶如c-Jun氨基末端激酶（JNK）和因子如核转录因子-κB，进一步引起IR和糖尿病的发生。（3）脂解作用：通过促进脂肪分解作用,使外周游离脂肪酸增加,[15]从而抑制肌细胞糖代谢,促进肝内糖原合成,间接诱导IR。（4）抑制增强胰岛素敏感性相关因子：如TNF-α能抑制脂联素、瘦[16][17]素和过氧化物增殖因子受体-γ(PPAR-γ)的产生引起IR。13 湖北中医药大学2015届硕士学位论文（5）引起胰岛β细胞的损伤：如脂肪细胞分泌过多的脂肪酸进入β细胞能引起β细胞损伤或凋亡。JNK由炎性因子(如TNF-α)激活,主要[18]作用是诱导胰岛β细胞凋亡和对胰岛素信号传导的负向调节。1.2IL-10IL-10是一种抗炎细胞因子，主要由Th2合成，具有抗炎的特性。目前认为IL-10主要功能仍是限制并最终终止炎症应答，发挥抗炎作用，因其能抑制Th1功能和细胞因子的合成而被称为细胞因子合成抑制因子。IL-10可以保护脂肪细胞免受肿瘤坏死因子α的有害作用，能够保护脂肪[19]细胞对来自肿瘤坏死因子α诱导的IR。Hong等发现,IL-10能抑制巨噬细胞的功能减少促炎因子表达，起到改善IR的作用，表明IL-10具有良[20]好的抗炎作用。Blüher等研究表明，糖尿病患者的IL-10血浆水平较与正常糖耐量低，且其含量同体重指数及体脂肪量呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关。学者研究发现IL-10能抑制巨噬细胞功能，降低促炎［21］因子的血浆浓度。由此可见，IL-10可能通过直接或间接抑制促炎因子等多种方式，作用于糖代谢异常的免疫失衡中的多个环节，调控IR及糖尿病的发生发展。炎症学说提出后，许多具有抗炎改善胰岛素的抵抗的西药如非甾体类抗炎止痛药阿司匹林、他汀类降脂药阿托伐他汀等走进了大家的视野，但是西药存在副作用大，效果不理想，价格贵等诸多缺点而得不到广泛应用。22型糖尿病炎症学说的中医机制现代研究认为，胰岛素抵抗及糖尿病的慢性低度炎症反应与肥胖密切相关，而脂肪组织被认为是复杂的内分泌器官，能分泌如IL-6，瘦素、[22]脂联素等众多脂肪因子，其在炎症反应中起到重要作用。2.1痰湿体质是炎症学说的内在基础[23]张红敏等，认为糖尿病低度炎症发生与先天痰湿体质密切相关。糖尿病具有遗传易感性，父母双方均有糖尿病，子代患病率要增加几倍，[24]与中医的先天禀赋的理论是一致的。有学者认为，体质是由先天遗传14 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究和后天获得所形成固有的、相对稳定的个体特征性。中医认为，痰湿体质是肥胖人群的主要体质类型，肥胖痰湿之人患糖尿病的机会显著大于非痰湿体质者。研究显示：2型糖尿病的患病率与BMI呈正相关关系，由此可见，肥胖属中医痰湿体质，糖尿病的发生与先天痰湿体质密切相关，肥胖尤其是腹型肥胖的患者BMI明显增高，脂肪较正常人明显增多，脂肪是一个复杂的内分泌组织，能分泌多种参与糖尿病发生的炎症因子，故此认为糖尿病慢性炎症的发生与先天体质密切相关，先天痰湿体质是糖尿病慢性炎症发生的内在基础。2.2现代生活方式是炎症学说的外在条件随着人们物质生活的提高，以及人们生活方式的改变，高脂、高蛋白饮食及喜欢甜食，普遍都存在营养过剩，营养过剩不仅加重机体的负担，影响机体的功能，还可以导致代谢产物及过剩营养物质的堆积，这些都可以影响正常血糖的代谢过程，也能对胰岛素细胞造成损伤；另一方面，饮食不节、吸烟、饮酒、熬夜及生活压力大导致的情志不舒都会影响脾胃的正常功能，均致水湿不运，湿聚成痰，停聚体内，而痰湿体质是糖尿病炎症因子发生的内在基础。现代人营养过剩、生活不规律等不良生活习惯都可以引起脾胃的损伤及进一步的痰湿阻滞，不仅脾不能很好输布津液，痰湿也能阻滞津液的输布，进而引起阴液的不足，导致糖尿病的发生，说明现代的生活习惯于糖尿病的发生密切相关，是糖尿病炎症学说的外在条件。2.3气虚是导致炎症发生的重要条件免疫系统是人体重要的防御系统，具有免疫防御、免疫监视、免疫自稳等功能，而糖尿病慢性炎症过程中都伴随着免疫系统的激活。中医学认为“气”具有卫外防御的功能。气虚卫外不固，不仅不能抵御外邪，也不利于机体正常生理功能的发挥，从而导致疾病的发生。因此，气虚是糖尿病低度慢性炎症发生的重要条件。15 湖北中医药大学2015届硕士学位论文3糖尿病从“热毒”兼夹“瘀毒”论治近年来糖尿病的中医“毒”理论成为新的热点，在糖尿病的发生发展过程中，高血糖、高血脂、氧自由基以及大量炎症因子等“糖毒”、“脂毒”以及进一步导致的“热毒”、“瘀毒”、“痰毒”等对机体来说都是一种“中毒”状态。3.1糖尿病的“毒”理论普遍认为，糖尿病是内生之毒和外来之毒加上先天体质因素共同导致的慢性疾病，外来之毒包括中医的外感六淫邪气，西医学的病原微生物等，内生之毒包括来源于人体内自身所不需要的,甚至于有害于机体健康的物质,统归于内生之毒的范畴。内生之毒来源主要包括以下三方面,一是指机体在自身代谢过程中产生的各种代谢废物；二是指本应该作为人体正常所需的生理物质,由于代谢障碍导致其超出其生理负荷而转化为致病性有害物质；三是指本为机体自身的生理性物质,由于改变了它本[25]来存在的部位也成为一种致病的毒物。[26]陆付耳等认为，“毒”在导致消渴的源由有三：一是过食肥甘厚味致肠胃积热成毒；二是情志不畅，气滞血瘀转为热毒；三是外感六淫邪气入里化热成毒。热毒在其中具有重要作用，热毒上灼肺津，中劫胃液，下耗肾水，而成三消具现。[27]吕仁和教授依据《黄帝内经》中对消渴的描述，并结合消渴病的发生、发展规律将消渴病分为脾瘅期、消渴期、消瘅期，认为脾瘅期以痰湿浊毒为主，治当以化痰解毒为原则；消渴期以热毒为主，治以清热解毒为法；消瘅期以瘀毒为主要病理特征，法当活血化瘀以治瘀热之毒。[28]姜良铎等认为“糖毒”既是糖尿病的病理产物,也是其致病因素，内生之“糖毒”常在遗传易感性的体质基础上由长期七情内伤、饮食不节、劳逸失调等多种因素引起，认为“糖毒”致病有三：一者糖毒易化生“热毒”、“火毒”,火、热、糖毒相合,蓄积胶结,侵犯脏腑,可耗伤阴津,致使燥热内生;进而阴伤及气,导致气阴两虚;病程日久，最终将出现阴阳两虚的严重病症；二是“糖毒”乃终身之毒,迁延不去一方面引起中焦脾胃运化失司,而致水湿不得运化酿湿生痰;另一方面“火毒”又可16 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究直接炼液成痰而蕴生“痰毒”。三是“糖毒”蓄积不解,损伤气血致气虚推动无力,血行不畅而致气滞血瘀蕴成“瘀毒”。总之，消渴的发生较为复杂,多为内外合毒,杂而为病，其中内生之毒在发病过程中具重要地位。3.2炎症因子属“内生毒邪”炎症因子主要由是机体免疫失调、脂肪内分泌障碍和凝血纤溶系统失衡以及它们之相互关系失调所产生。免疫系统的激活贯穿炎症的始终，免疫系统是人体的防御系统，肩负着抵御外邪，免疫监视，免疫自稳等功能，免疫失调导致机体容易受外邪侵袭，进而影响机体的正常代谢，导致代谢产物及炎症因子的堆积，而产生毒作用。糖尿病的发生与先天遗传和后天环境密切相关，特别是后天生活饮食习惯，现代人饮食过剩，导致体内脂肪、糖等物质代谢障碍，在体内蓄积，进而引起炎症因子的分泌过多，产生慢性的炎性损伤。体内凝血纤溶系统失调，导致血液瘀滞，而进一步引起炎症因子的增多，造成IR及糖尿病。以上这些这与祖国医学“毒”的概念有相似之处。中医学的“毒”主要指病因及继发的病理产物，现代泛指一切对人体有害的物质。另一方面，炎症因子不仅可以引起胰岛素抵抗和糖耐量低减，还能引起胰岛B细胞损伤，导致糖尿病，因此，炎症因子是由于机体体质、后天不良的生活习惯、久病体虚等诸多因素的病理产物，属中医“内生毒邪”范畴。3.3糖尿病“热毒”兼夹“瘀毒”的认识对于消渴病“热毒”病机认识源于《黄帝内经》。《素问　阴阳别论》中记载：“二阳结谓之消”，《灵枢　师传》提到“胃中热则消谷，令人悬心善饥”等，说明热毒是消渴发病重要病。近现代医家仝小林教[29]授等非常重视消渴病热邪病机，并提出苦酸制甜之法以治其标、釜底抽薪之法以清热源、辛开苦降之法以畅气机等多种清热治法。赵进喜教17 湖北中医药大学2015届硕士学位论文[30]授认为“热伤气阴”贯穿糖尿病始终，“热”既可是肺胃之热、心热、肝胆之热等诸脏腑之热，也可是燥热、痰湿蕴热、瘀血郁热诸邪。然而消渴“热毒”既成，往往进一步变生他证，其中“瘀毒”是最为常见的病理产物。主要涉及以下病理机制：首先，邪热内郁，易劫烁津液，腐败血肉而成毒。早在《金匮要略》记载:“热之所过,其血必凝”。故阴虚热盛之证每多夹瘀，正如周学海的《读医随笔》中：“夫血犹舟也，津液水也,津液为火灼竭,则血行愈滞”。其次，火热毒邪内攻，又可阻滞气机，影响血运，损伤脉络，引起血瘀。可见，热毒和瘀毒两者关系密切，往往相互影响。[31]黄有伟认为血瘀症候存在于几乎所有2型糖尿病患者的各个时期,是贯穿于病程之始终的重要病机。故消渴病程虽有“热毒”、“瘀毒”之偏重，但往往同时并见，两者相互影响，共同促进消渴及其并发症的进程。4清热解毒为主，兼活血祛瘀治疗中医以辨证论治为特点，本证属阴虚热盛兼夹血瘀，故治疗当以清热解毒为主，佐以活血祛瘀为基本治法。中医认为人体是一个有机的整体，人体各个脏腑相互之间存在密切联系,不可分割，消渴以阴虚为本，燥热为标，而热毒灼伤阴血，易致血液瘀滞；热毒炽盛，属中医“壮火”，所谓“壮火食气”，气虚无力推动血行，亦可引起血液瘀滞，故清热解毒，兼以活血祛瘀之中少佐滋阴益气，既有治本之意，又防苦寒清热之品耗伤阴血，而使热毒得解，瘀血得行，诸症得解。5方药分析导师认为，糖尿病虽然以阴虚为本，燥热为标的本虚标实为基本病机，然而热盛可致阴伤，阴虚亦可致阳盛，阳盛则热，阴虚与燥热在病程的过程中可因个人的体质因素、病程新久而各有偏盛，本研究所选患者，皆是热邪偏盛，化火生毒，而不是以阴伤为主；其次，热邪偏盛可劫烁津液，煎熬血液，导致血液的瘀滞，亦或热邪可耗伤气阴，气虚无力推动血行，或者影响脏腑正常的气化而致痰湿等病理产物的堆积加重18 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究血瘀，再者依据西医学糖尿病患者慢性血糖升高为特点，血液中含糖量高，血液粘稠度增高，且糖尿病继发的脂质代谢紊乱，及炎症因子对血管内皮的损伤，均可导致粥样斑块的形成，都可加重血液的阻力。据此，采用清热解毒为主、佐以活血化瘀、兼以滋阴的治疗原则，以使热毒清、瘀滞行、消渴瘥。清血解毒合剂由以下药物组成：生地、赤芍、丹皮、连翘、野菊花、甘草。方中连翘、野菊花清热解毒，为君药；由于热邪偏盛，化火生毒，而致口舌生疮、牙龈肿痛、皮肤疮疡等热毒症状，为邪热搏结气血所致，说明热邪已经波及血分，故用赤芍、丹皮清热凉血，既能助连翘、野菊花清气分热毒，又可防热毒进一步波及血分，俱为臣药；糖尿病患者多病程较久，久病必瘀，且热毒往往兼夹血瘀，故用赤芍、丹皮活血化瘀，兼为佐药；热毒瘀滞易耗气伤阴，故用生地、甘草益气养阴，共为佐药；甘草兼调和诸药，又可防诸寒凉药物伤胃，为使药。诸药合用，共奏清热解毒、活血化瘀之功，兼有益气生津之力。5.1诸药功效连翘：味苦，性微寒，归肺、心、胆经。功善清热解毒，消肿散结，疏散风热。《神农本草经》：“主寒热，鼠瘘、⋯⋯、瘿瘤、解热、蛊毒”。《珍珠囊》：“连翘之用有三∶泻心经客热，一也；去上焦诸热，二也；为疮家圣药，三也”。李杲：“散诸经血结气聚；消肿”。野菊花：味苦、辛，性微寒。归肝、心经。长于清热解毒。《本草纲目》记载：“治痈肿疔毒，瘰疬眼瘜”。《本草求真》：“凡痈毒疔肿，⋯⋯妇人瘀血等证，无不得次则治”。《本草汇言》：“破血疏肝，解疔散毒。主妇人腹内宿血，⋯⋯洗疮疥，又能去风杀虫”。赤芍：味苦,微寒。归肝经。功善淸热凉血、活血祛瘀。《药性论》记载：“治肺邪气，腹中疞痛，血气积聚，通宣脏腑拥气，治邪痛败血，主时疾骨热，强五脏，补肾气，治心腹坚胀，妇人血闭不通，消瘀血，能蚀脓”。《本草求真》：“赤芍与白芍主治略同，⋯⋯故凡腹痛坚积，血瘕疝痹，⋯⋯，用此则能凉血逐瘀，与白芍主补无泻，大相远耳”。19 湖北中医药大学2015届硕士学位论文丹皮:味苦,微寒。归心、肝、肾、肺经。功善清热凉血，活血化瘀。《神农本草经》：“主寒热，中风瘛瘲、痉、惊痫邪气，除坚症瘀血留舍肠间，安五脏，疗痈疮”。《名医别录》：“下水，止烦渴，⋯⋯痈肿”。《本草纲目》：“滋阴降火，⋯⋯，利小便血滞”。生地黄：味甘，苦、性寒，归心、肝、肾经。功善清热凉血、养阴生津。主治阴虚发热，消渴等症。《珍珠囊》曰：“凉血，生血，补肾水真阴”。《药性论》：能补虚损，温中下气，通血脉。⋯⋯病人虚而多热，加而用之。《本草从新》载：“泻丙火，清燥金，治诸大热，大渴引饮，利大小便”。《中华药海》则指出：“阴虚消渴⋯⋯当用生地黄养阴生津止渴”。甘草：甘，平。归心、肺、脾、胃经。功善补脾益气，祛痰止咳，缓急止痛，清热解毒，调和诸药。《名医别录》：“温中下气，烦满气短，伤脏咳嗽”。《本草汇言》：“和中益气，补虚解毒之药”。《本草正》：“味至甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性⋯⋯助参芪成气虚之功”。5.2诸药现代药理分析连翘：现代药理研究认为其所含连翘酚、连翘酯及挥发油等具有广谱抗菌及抗炎、解热等作用。野菊花：现代研究表明野菊花有显著的抗炎作用，其不同成分对不同炎症均有较好的治疗作用。[32]赤芍：现代研究表明赤芍具有抗炎、抗过敏作用;赤芍能经过调[33]整钙代谢，影响TXA2/PGL2平衡，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。[34]丹皮：现代研究认为丹皮所含牡丹酚具有改善局部微循环，抗凝、[35][36]抗血栓、改善血液粘稠度，降脂保护血管内皮等作用。生地：现代研究发现地黄提取物（主要是多糖）对链脲佐菌素诱导[37]的高血糖小鼠的血糖具有减少作用。生地具有减低毛细血管的通透性，[38]抑制血管内皮炎症等作用。赵润生等报导生地黄经过改善血瘀证大鼠[39]血液流变学相关指标,进一步改善微循环的功用。20 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究甘草：当代药理研究发觉甘草有抗菌、抗病毒、抗炎、抗过敏等多种药理功用。6临床疗效分析本研究选取60例2型糖尿病属阴虚热盛兼血瘀者组成常规降糖治疗组和联合降糖治疗组，联合降糖治疗组在常规降糖治疗组基础上给予清血解毒合剂治疗。清血解毒合剂具有清热解毒为主兼活血化瘀，养阴生津的作用，治疗结果如下：（1）中医证候疗效：清血解毒合剂联合降糖治疗组患者治疗后临床症状体征有明显改善,显效率37.5%,有效率44.9%,总有效率82.4%;其中对口干多饮、心烦畏热、口舌生疮、牙龈肿痛、皮肤疮疡的改善尤为明显,提示清血解毒合剂对2型糖尿病阴虚热盛兼血瘀证的症状体征疗效显著。常规降糖治疗组经治疗后,对症状体征的改善为:显效率25.2%,有效率41.1%,总有效率66.3%。两组间对比表明联合降糖治疗组对2型糖尿病患者症状的改善作用明显优于常规降糖治疗组。（2）对炎症因子的作用：常规降糖组治疗后血清IL-10较治疗前明显升高（P<0.05）；清血解毒合剂联合降糖组治疗后血清IL-10较治疗前明显升高（P<0.01），提示清解合剂能明显的提升抗炎症因子IL-10水平的，其作用明显优于常规降糖治疗组。其发挥改善胰岛素抵抗作用的机制可能是通过提高抗炎因子水平，抑制促炎症因子，从而减轻炎症反应来实现的。（3）对血糖、HbA1C的影响：两组治疗后FBG、PBG、HAb1c均有明显下降（P<0.05）,两组治疗后效果比较无显著性差异（P>0.05），提示清血解毒合剂对血糖无明显调节作用，即既不会引起血糖升高，也没有明显的降血糖作用。（4）对FINS及IRI的影响：常规降糖组治疗后FINS、IRI明显降低（P<0.05）；清血解毒合剂联合降糖组治疗后FINS、IRI明显降低（P<0.01），说明清血解毒合剂能明显降低患者空腹胰岛素水平，改善其胰岛素抵抗，疗效明显优于常规降糖治疗组。21 湖北中医药大学2015届硕士学位论文（5）综合疗效：常规降糖治疗组中显效9例、有效11例、无效10例，总有效率达66.7%。清血解毒合剂联合治疗组显效15例、有效10例、无效5例，总有效率达83.3%，疗效明显优于常规降糖治疗组。通过以上指标比较清楚地显示清血解毒合剂具有明显的改善中医证候、提升抗炎因子水平、改善胰岛素抵抗的作用，对2型糖尿病有良好的治疗作用。7低血糖风险及安全性在本实验八周治疗过程中，常规降糖治疗组和联合降糖治疗组发生低血糖的例数分别为1例和2例，发生比例分别为3.33%和6.66%，无显著性差异（P>0.05）,说明清血解毒合剂在临床上不会增加患者低血糖风险，可能是由于清血解毒合剂不含有降糖成分，主要作用为清热解毒兼可活血祛瘀，故不能直接降糖，因而也没有低血糖风险。两组患者在肝、肾功能，血、尿常规等学生化及胸片心电图等常规检查方面与其自身治疗前相比差异不大，说明清血解毒合剂对2型糖尿病患者安全有效，无毒副作用。22 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究结语近年来低度炎症学说被认为是包括糖尿病在内的多种代谢障碍疾病的重要因素,糖尿病低度炎症学说与中医的热毒、瘀毒等理论存在着多方一致性。导师认为，糖尿病虽然以阴虚为本，燥热为标的本虚标实为基本病机，然而热盛可致阴伤，阴虚亦可致阳盛，阳盛则热，阴虚与燥热在病程的过程中可因个人的体质因素、病程新久而各有偏盛，本研究所选患者，皆是热邪偏盛，化火生毒，而不是以阴伤为主；其次，热邪偏盛可劫烁津液，煎熬血液，导致血液的瘀滞，亦或热邪可耗伤气阴，气虚无力推动血行，或者影响脏腑正常的气化而致痰湿等病理产物的堆积加重血瘀，再者依据西医学糖尿病患者慢性血糖升高为特点，血液中含糖量高，血液粘稠度增高，且糖尿病继发的脂质代谢紊乱，及炎症因子对血管内皮的损伤，均可导致粥样斑块的形成，都可加重血液的阻力。故我们结合临床实际，选择阴虚热盛兼有血瘀证患者进行临床研究，选用武汉市第一院自制药清血解毒合剂进行临床研究。清血解毒合剂由连翘、野菊花、生地、丹皮、赤芍、甘草组成，具清热解毒兼活血化瘀之功。临床选取60例属阴虚热盛兼血瘀证型的2型糖尿病患者，其中30例为常规降糖治疗组，30例为加用清血解毒合剂的联合降糖治疗组，本研究发现，清血解毒合剂能明显改善患者症状体征，明显提高2型糖尿病患者血清IL-10水平，降低胰岛素抵抗指数，改善胰岛素抵抗，对2型糖尿病胰岛素抵抗属阴虚热盛兼血瘀证者有良好的治疗效果。本研究证实清血解毒合剂有良好的改善临床症状体征，提高抗炎因子IL-10水平等效果，并结合中西理论对其内在的机制进行初步探讨。当然本研究存在诸多不足之处，由于本研究时间较久，病人是否按时服药并不能完全控制，其次中医辨证治疗的过程中，由于给患者服用的是特定中成药制剂，患者在服用期间可能有其他自身或外界的原因导致症状体征的改变，而不再符合上述阴虚热盛兼血瘀证，或者更为复杂的证型，这时服用相同的药物可能起不到很好的作用等等诸多不足还需进一步完善。23 湖北中医药大学2015届硕士学位论文参考文献[1]IDFDiabetesAtlas,sixthedition[EB/OL].[2014-09-20].http://www.idf.org/diabetesatlas/.[2]中华医学会糖尿病学会分会，2013年中国2型糖尿病防治指南.中华糖尿病杂志,2014,6:447-497.[3]王丽英,张红敏,谢春光,等.中医释义动脉粥样硬化及2型糖尿病低度炎症的发生条件[J].时珍国医国药,2005;16(7):662-663.[4]钱荣立.摘译关于糖尿病的新诊断标准与分型[J].中国糖尿病杂志,2000;8(1):5.[5]李秀钧,邬云红.糖尿病是一种炎症性疾病？[J].中华内分泌代谢杂志,2003;19(4):251-253.[6]中华人民共和国卫生部药政司.中药新药临床研究指导原则[M].北京:中国医药科技出版社,2002:173-184.[7]中国中医药学会内科学消渴病专业委员会.消渴病中医分期辨证和疗效评定标准[J].中国医药学报,1993,8(3):54-56.[8]YangWenying,LiuJuming,Jiangping,etal.PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChina[J].NEnglJMed,2010;362:1090.[9]PickupJC,CrookMA.IstypeⅡdiabetesmellitusadiseaseoftheinnateimmunesystem?[J].Diabetologia,1998;41:1241-1248.[10]LENONENE,HURT-CAMEJOE,WKLUNDO,etal.Insulinresistanceandadipositycorrelatewithacute-phasereactionandsolublecelldhesionmolecculesintype2diabetes[J].Atherosclerosis,2003;166(2):287-394.24 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湖北中医药大学2015届硕士学位论文附录附录1综述IR与中医痰瘀热毒相关性研究进展胰岛素抵抗(insullinresitance,IR)是由于胰岛素的敏感度减低及其反应度被抑制,从而导致对人的机体功能不能及时的对糖原进行摄取以及利用,进而由于独立单位内的胰岛素活性降低，远远低于正常水平，表现为病理和临床症状的改变。单纯由于胰岛素分泌比较少或者不足不能够完全性的解释2型糖尿病的发生原因,在另外一种情况下，由于对胰岛素的敏感性不高或者较低亦或者不足，也有可能伴发上述情况。随着研究的慢慢深入,人们逐渐意识到，继发性疾病也可能会引起胰岛素的分泌功能亢进，分泌的胰岛素过多，造成一系列不好的改变，成为某些疾病的原因。比如最为常见的高血压、高血脂、动脉粥样硬化、冠心病等,上述疾病也许能够和2型糖尿病进行随机组合，产生多种包涵有许多种疾病危险因子的疾病，这是临床代谢综合征的基本原因。1998，雷[1]文命名与胰岛素抵抗综合征的疾病。综上所述，我们认为IR不仅仅是导致2型糖尿病发生的罪魁祸首,同时，其他诸多疾病的发生也与之相关。合理控制患者体内的胰岛素水平，降低其抵抗程度,不仅与2型糖尿病的防治密切相关,对于心脑血管等其他办法疾病的治疗也有着重要地位。胰岛素抵抗的发病机制可从在以下三个方面划分：受体前部位：首先合成胰岛素的基因结构突变可以造成的胰岛素结构异常而影响其作用的发挥，除此之外，胰岛素蛋白的合成以后的剪切修饰中每个环节上都有其他的蛋白酶参与，这些蛋白如果出现任何问题都会导致胰岛素结构上的细微改变。受体部位：受体部位的问题包括受体结构、受体数量和受体功能三个方面。其中受体基因突变是常见原因，受体数量异常导致胰岛素抵抗存在一定时间，因受体数量和效率之间的量化关系很难确定而缺少有力证据。28 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究受体后部位：受体后部位是指胰岛素与受体结合后所发生的一些列细胞内改变，特别是细胞内信号通路上发生的改变。以下几种情况多由于受体后途径影响：首先，青春期、妊娠等正常的生理状态下，应激、肥胖的病理状态下，以及库欣综合征、胰岛细胞瘤等内分泌代谢紊乱下引起的胰岛素抵抗多是由于受体后部位发生一些的信号障碍引起。胰岛抵抗的临床处理：可通过控制饮食，多进食低热量食物，饮食结构要合理、加强运动锻炼，减轻体重，减少体内脂肪蓄积，保持心情舒畅。另外还可通过药物治疗，研究证实：糖尿病及胰岛素抵抗药物均有预防糖尿病发生的作用，且临床上改善胰岛素抵抗的药物二甲双胍、卡司平等均有较好的改善胰岛素抵抗的作用。通过胰岛素抵抗的说明，我们知道，身体处于健康还是疾病状态并不能截然分开，两者之间存在着一种过度状态，类似于我们所说的亚健康状态，在亚健康状态下可能存在我们没有阐明的疾病状态，需要我们不断去研究法现。另外，肥胖是IR的最常见的危险因素，肥胖主要是体内脂肪蓄积，能量代谢失衡所致，肥胖引起胰岛素抵抗可能通过脂肪组织的细胞因子分泌功能紊乱和早期的炎症有关。代谢紊乱：肥胖时，血中游离脂肪酸增多，TC、甘油三脂及各种载脂蛋白异常，从而引起胰岛细胞负担加重，久之造成胰岛细胞的功能损伤，并且使得外周组织如肝脏、肌肉组织等对葡萄糖的利用减低。脂肪因子：主要包括瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子以及白介素类因子。其中瘦素是一种分泌蛋白质激素，参与机体能量代谢，其分泌与机体脂肪组织多少呈正相关。脂联素大量存在于血液中，是具有生物活性的蛋白质因子，它可以提高胰岛素的敏感性，加强胰岛素的糖原生产作用，降低肝糖原的输出。肿瘤坏死因子通过旁分泌作用直接抑制靶细胞上细胞膜葡萄糖转运蛋白，减少其表达，还可以降低胰岛素和其受体的亲和力。通过控制饮食、加强锻炼、减轻体重等可以改善胰岛素抵抗，在非药物治疗不能起到很好的效果时也可以通过药物如双胍类、胰岛素增敏剂改善胰岛素抵抗。29 湖北中医药大学2015届硕士学位论文糖尿病属中医“消渴”范畴，近年来人们逐渐意识到中医药在胰岛素抵抗的改善作用的重要性，中医阴阳平衡理论，整体观念及辨证论治的方法在临床治疗中效果显著。大量科学研究显示，中药以其多成分、多途径、多靶点、相对安全、毒副作用小等诸多特点，显示了在改善IR上的优势。以下将主要从中医痰、瘀、毒角度对中医改善糖尿病即消渴病IR的研究进行综述。1.1从痰毒对胰岛素抵抗机理的认识中医认为脾主运化水湿，水湿不运则停聚成痰，有“脾为生痰之源”一说，故痰湿与脾的关系甚为密切，如《医宗必读　痰饮》云:“脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞膈，瘀而成痰”。凡脾胃素体虚弱、加上饮食不节、或抑郁忧思伤脾而使脾运不及，水谷精微物质不能输布，均可导致水湿痰饮为患。而现代医学认为胰岛素是体内唯一降糖激素，其作用就是将葡萄糖运送至外周靶器官如肝脏或外周肌肉、脂肪等组织，从而分解糖类,释放出能量，以供机体利用。现代学者研究认为，中医[2]脏象学说中的脾的解剖学概念包含现代医学的脾脏和胰脏，脾的功能概念也包含了胰脏的功能。从脾的生理探讨胰岛素抵抗的机理，中医学脾主运化、游溢精气等生理功能与胰腺的功能极为吻合，胰腺分泌胰岛素的功能也与脾的功能密切相关。中医的经典理论认为胖人多痰，正如《丹溪治法心要　中风》指出：“肥白人多痰湿”，《医门法律》也提到：“肥人素有热痰”。现代研究发现，在2型糖尿病IR的诸多因素中，肥胖与其关系更显重要。周菁[3]等通过检测痰湿体质（36例）和平和体质（36例）的FBG、FINS，计算其IRI，发现痰湿体质组IRI大于平和体质组（P<0.01），说明痰湿体[4]质较平和体质人更容易出现IR。杨玲玲等通过对近年来痰湿体质与胰岛素抵抗的相关性研究提出痰湿体质是痰湿证的高发因素，痰湿证贯穿IR的始终，可能IR的发病基础，痰湿体质和IR都是由健康发展到疾病的一个中间状态，其中IR可能处于更接近疾病的阶段，而痰湿体质则处30 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究[5]于更接近健康阶段的观点。张永涛通过研究发现,痰湿是导致胰岛素抵抗加重的实证致病因素。1.2从痰毒对改善IR的治疗研究《临证指南医案》华岫云:“脾瘅证，经言因数食甘肥所致，⋯⋯致有口甘内热中满，故云治之以兰，除陈气也。⋯⋯夫兰草即为佩兰⋯⋯用以醒脾气，涤甘肥也”，提到用芳香宣化之法，以除湿浊。清代费伯雄《医醇剩义·三消》中认为:“上消者⋯⋯当于大队清润中，佐以渗湿化痰之品，盖化盛则痰燥，其消烁之力”。提出消渴病的治疗当以化痰[6]利湿的为治法。王体敬等以苍术20g，白术20g，黄连10g，黄芩15g，葛根20g，山药20g，云苓15g，陈皮10g为主的化痰利湿方观察2型糖尿病患者非糖尿病一级亲属痰湿体质者胰岛素抵抗的临床研究，在饮食、运动的基础上加用中药化痰利湿治疗，能进一步改善2型糖尿病患者非[7]糖尿病一级亲属痰湿体质者的胰岛素抵抗和脂代谢紊乱。张冬玲认为脾虚湿盛是胰岛素抵抗的病理基础，以参苓白术散为基本方,补中气,渗[8]湿浊,使脾气健,痰湿去,能有效改善胰岛素抵抗。陈维铭等运用祛痰化湿中药（半夏白术天麻汤）治疗单纯性肥胖IR患者，结果表明,半夏白术天麻汤能明显改善单纯性肥胖患者的胰岛素抵抗，在防治高血压病、[9]糖尿病等相关疾病具有良好的治疗效果。彭丽娟以健脾祛湿化痰为治法，从脾虚痰湿阻滞的观点论治IR，运用健脾祛湿化痰方对2型糖尿病IR患者进行治疗观察，结果表明：在空腹胰岛素(FINS)分泌无明显改变的情况下，患者空腹血糖(FPG)及餐后2h血糖（PBG）下降，与对照组比较有显著性差异(P<0.05)，说明健脾祛湿化痰中药可有效改善糖尿病患者胰岛素抵抗。2.1从瘀毒对胰岛素抵抗机理的认识肥胖尤其是腹型肥胖在胰岛素抵抗的重要因素，而胖人往往多痰湿,痰湿聚集血脉中，可导致血行不畅，此即为瘀，故痰瘀多同时并见。肥胖人群脂质代谢异常，脂质代谢的紊乱不仅可影响血小板的黏附和聚集，增强血小板聚集功能,还可进一步继发促凝加强而是血液处于高凝状态,31 湖北中医药大学2015届硕士学位论文[10]这种高凝状态属于中医瘀血范畴。黄有伟等从宏观的症状体征、舌脉等血瘀症候表现和微观的凝血因子、血液流变学等血瘀症候客观指征两个方面对各期2型糖尿病患者进行观察，结果发现血瘀症候存在于几乎所有2型糖尿病患者的各个时期,是贯穿于病程之始终的重要病机。白卫[11]莲等从中医气血理论和现代医学血液动力学及血液流变学对糖尿病血瘀证的病机进行阐述，认为糖尿病各期都伴有瘀血,血瘀贯穿糖尿病及其并发症的全过程。2.2从瘀毒对改善IR的治疗研究[12]李路丹等通过研究鬼箭羽对2型糖尿病血瘀证大鼠血糖及血液流变学的影响，结果鬼箭羽组大鼠的全血黏度、血浆黏度、红细胞压积的血液流变学指标明显降低，说明鬼箭羽在降低2型糖尿病血糖的同时对血[13]瘀证亦具有一定的改善和治疗作用。张晓昀等则通过观察具有活血祛瘀作用中药（由黄芪、山药、山萸肉、茯苓、泽泻、苍术、葛根、丹参、水蛭等组成）糖脂平对血瘀脉络型患者胰岛素抵抗的影响发现，与二甲双胍对照组相比，中药糖脂平能明显降低2型糖尿病患者IRI，说明活血[14]祛瘀能改善糖尿病患者IR。白小林等从糖尿病的病因病机探讨了糖尿病与瘀血的关系,强调在糖尿病发生发展过程中瘀血既是一个致病因素,又是一种病理产物。提出在辨证论治的前提下，对糖尿病血瘀证予以补气活血、行气活血等不同的活血治疗，可取得良好的治疗效果。周孝德[15]等过观察西药基础降糖联合降糖通脉胶囊（由黄芪、黄连、水蛭、天花粉、丹参、土鳖虫、牛膝等组成）对血瘀型糖尿病微血管病变的疗效，发现降糖通脉胶囊能降低血粘度，改善微循环，减轻内皮细胞损伤、部分恢复内皮细胞功能，对治疗血瘀型糖尿病微血管病变有较好的治疗效[16]果。王志斌认为血化瘀是治疗糖尿病的有效途径,并应贯穿于糖尿病治疗的始终，结合现代药理，辨证施治，合理使用活血化瘀药物,能达到事半功倍的疗效。综上所述，胰岛素抵抗2型糖尿病的发生发展主要与“瘀毒”密切相关，活血化瘀中药能改善胰岛素抵抗。32 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究3.1从热毒对胰岛素抵抗机理的认识“热毒”是糖尿病在糖尿病的发生发展中起到重要作用，中医认为消渴的基本病机是阴液亏损，燥热偏盛，以阴虚为本，燥热为标，同时热毒也是导致IR的重要病理因素，热毒不仅耗伤津液，还能阻遏气机，影响人体正常的气化功能，影响水谷精微的运化而致胰岛素抵抗，如果在IR早期不进行及时治疗，热毒为患，耗气伤阴，进一步导致气阴两虚，阴损及阳而致阴阳两虚，变证百出。3.2从热毒对改善IR的治疗研究[17]中医治疗热毒以清热解毒、通腑泄热为治疗大法。岳雪勇等以清热解毒方(金银花、连翘、大青叶、紫花地丁、鱼腥草、黄连、生地、黄芪、南北沙参)为主方，观察其对2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响，将100例2型糖尿病伴胰岛素抵抗患者，随机分成对照组和治疗组，对照组口服二甲双胍，治疗组在对照组的基础上加用清热解毒方，结果显示治疗组在改善中医证候及西医指标均优于对照组（P<0.05），说明清热解[18]毒能明显改善2型糖尿病患胰岛素抵抗。庞博等认为糖尿病是体质因素加以后天饮食、劳倦等导致“热伤气阴”而成，病由热生，热极成毒。清热解毒中药对糖尿病及其并发症炎性反应和胰岛素抵抗的改善，还能[19]保护胰岛功能，改善临床症状，延缓糖尿病及并发症的发展。李双蕾等证实以生黄芪、山药、黄连、地骨皮、知母、麦冬、连翘等组成的益气养阴清热方能有有效改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗。总之,中医痰瘀热与2型糖尿病胰岛素抵抗的发生发展密切相关关，由于胰岛素抵抗属于多因素、多层次、多属性的综合性病变，在胰岛素抵抗的发生发展中，人体内因起着主导作用，而中医整体、恒动观的治疗原则，通过多靶点、多途径的治疗方法对于这种复杂多系统的疾病，具有整体综合治疗的优势。在临床研究应规范2型糖尿病胰岛素抵抗及中医辨证选择标准，利用大样本数据积极探索胰岛素抵抗与相关病机的内在联系，寻找切实有效改善胰岛素抵抗的中药和组方。实验研究应以2型糖尿病实验动物为研究对象，改进中医中医证型的模型建立，从不同33 湖北中医药大学2015届硕士学位论文层次研究病证相关指标及中药作用机制，选择切实有效的方药，提高临床效果。34 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究参考文献[1]ReveanGM.Roleofinsulinresistanceinhumandisease[J].Diabetes,1998;37:1595.[2]张永涛.论脾与2型糖尿病胰岛素抵抗的关系.河南中医[J],2001;21(6):3.[3]周菁,罗海明.4例痰湿体质人胰岛素抵抗指数临床研究报告[J].辽宁中医杂志,2010,37(5):822-823.[4]杨玲玲,王济,郑璐玉,等.痰湿体质与胰岛素抵抗相关性的研究进展[J].南京中医药大学学报,2012;28(3):294-296.[5]张永涛.论脾与2型糖尿病胰岛素抵抗的关系[J].河南中医,2001;21(6):3.[6]王体敬,李婷.化痰利湿方改善2型糖尿病患者非糖尿病一级亲属痰湿体质者胰岛素抵抗的临床研究[J].辽宁中医杂志,2013,03:495-497.[7]张冬玲.从痰湿论治胰岛素抵抗[J].吉林中医药,2013,04:333-334.[8]陈维铭,王馨然.半夏白术天麻汤对单纯性肥胖患者胰岛素抵抗的影响[J].现代中西医结合杂志,2004;13(2):153-154.[9]彭丽娟.健脾祛湿化痰方对2型糖尿病胰岛素抵抗的影响[J].湖北中医杂志,2006;28(8):29.[10]黄有伟.血瘀与2型糖尿病关系探析[Ｊ].长春中医药大学学报,2010,26(3):354-355.[11]白卫莲,赵莉娟.糖尿病从血瘀论治思路探讨[J].世界中西医结合杂志,2010;5(10):900-902.[12]李路丹,谢梦洲,赵蒙蒙,等.鬼箭羽对2型糖尿病血瘀证大鼠血糖及血液流变学的影响[J].中南大学学报,2011;36(2):128-132.[13]张晓昀,王涛,魏罡杰,等.糖脂平对2型糖尿病血瘀脉络型患者胰岛素抵抗的影响[J].中国中医药科技,2010;17(3):277.[14]白小林,杨明丽.米烈汉治疗糖尿病血瘀证的经验[J].陕西中医,2011;32(2):191-193.35 湖北中医药大学2015届硕士学位论文[15]周孝德,周静,刘静,等.降糖通脉胶囊治疗血瘀型糖尿病微血管病变的疗效观察[J].卫生职业教育,2012;30(16):126-128.[16]王志斌.活血化瘀法在糖尿病治疗中的作用[J].内蒙古中医药,2010;29(9):88.[17]岳雪勇,代芳.清热解毒法对2型糖尿病胰岛素抵抗的影响[J].内蒙古中医药,2012;04:4-5.[18]庞博,赵进喜,王颖辉,等.糖尿病清热解毒治法探讨[J].中华中医药杂志,2011;26(7):1471-1474.[19]李双蕾,陈文辉,陈莉娜,等.益气养阴清热方对初发2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响[J].广西中医药,2012;35(4):9-12.36 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究附录2胰岛素抵抗诊断标准胰岛素抵抗诊断标准:根据李秀钧《胰岛素抵抗综合征》提出的胰岛素抵抗诊断标准诊断胰岛素抵抗。(1)高胰岛素血症(2)脂代谢紊乱(3)高血压(4)超重或肥胖(5)微量白蛋白尿以上诊断标准中(1)为诊断必需项目，(2)-(5)为非必需项目。37 湖北中医药大学2015届硕士学位论文附录3随访记录表表9随访记录表姓名性别年龄住院号IL-10（pg/ml）38 清血解毒合剂干预2型糖尿患者血清IL-10水平及胰岛素抵抗的相关性研究致谢七年的学习生涯即将结束，不免留下了些许遗憾，同样也收获了很多欢乐，学到了很多知识，丰富了自己人生，在这里我要感谢我的父母，给力我生命，让我可以拥有现在的一切，感谢他们在我成长路上付出的心血。我同样要感谢我的导师，徐洁教授，给我在研究生阶段学习、生活上的帮助，传授我专业知识，教导我作为一个医生应当具备的素质和品德，不仅充实了我的专业知识，也为我今后的医学道路指明了方向，在此我要向徐老师表示由衷的感谢。由衷感谢谭燚老师给予的细心教导和无微不至的关怀。感谢内分泌科医护人员在实习中给予的帮助，感谢在学习及论文完成过程中给予我无私帮助的同学们。最后感谢答辩委员会的主席和各位评委在百忙中参加我的论文答辩会并给与指导。在这即将毕业的最后阶段，再次向全体各位表示感谢。谢谢大家。39