氧化去芳香化策略在天然产物仿生全合成中的应用

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1、氧化去芳香化策略在天然产物仿生全合成中的应用(申请清华大学医学硕士学位论文)培养单位：医学院学科：药学研究生：杨鸿智指导教师:唐叶峰研究员二○一五年六月BiomimeticTotalSynthesisofNaturalProductsviaOxidativeDearomatizationStrategyThesisSubmittedtoTsinghuaUniversityinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeofMasterofMedicineinPharmacybyHongzhi

2、YangThesisSupervisor:ProfessorYefengTangJune,2015摘要摘要天然产物在药物的发现和发展过程中发挥着重要作用。活性天然产物既可以直接作为药物使用，也可以作为先导化合物经过结构修饰或改造得到新的药物分子。化学合成是提供天然产物及其类似物的重要手段，其中仿生合成在众多化学合成方式中备受化学家青睐。究其原因，该策略具有以下优点：首先，仿生合成可极大简化合成路线，提高合成收率；其次，仿生合成的成功实现将更加利于理解天然产物的生物合成路径，同时可以发现新的具有生物活性的天然产物。本硕士论文的主要研究工作是

3、通过仿生策略实现生物活性天然产物全合成，先后完成了多个天然产物目标分子，均采用氧化去芳香化作为关键反应。具体工作包括以下三部分：（一）天然产物spirobacillenesA和B的仿生全合成研究通过Ag2O催化的分子内苯酚-烯醇氧化偶联反应首次实现spirobacilleneA的合成，以及碘催化的分子内吲哚-酮烯醇氧化偶联反应实现spirobacilleneB的合成。（二）天然产物merochlorinsA和B的仿生全合成研究通过串联苯酚氧化去芳香化/[5+2]和[3+2]环化加成反应高效构建出目标分子的三环核心骨架，进而通过Diels-

4、Alder反应和氧化芳香化反应实现了merochlorinsA和B的全合成。另外，通过merochlorinsA和B及其类似物的抗菌活性测试，明确了此类新型抗生素的初步构效关系，对其进一步的结构改造和优化提供了重要信息。（三）天然产物rubilatinsA和B的仿生全合成研究通过串联的苯酚氧化去芳香化/缩环/Michaeladdition/aldolreaction/氧化高效构建rubialatin的生源合成前体，进而分别通过环氧化及光诱导的骨架重排反应实现了rubialatinsA和B的首次全合成。同时，我们证明合成过程中发现的一些新的

5、rubialatin类似物也是真实存在的天然产物。关键词：氧化去芳香化；仿生合成；spirobacillenesA和B；merochlorinsA和B；rubilatinsA和BIAbstractAbstractBioactivenaturalproductsplayahighlysignificantroleinthedrugdiscoveryanddevelopment.Theycouldnotonlybeuseddirectlyasdrugs,butalsoserveasleadcompoundsforthedevelopmento

6、fsomenaturalproduct-deriveddrugswithfurtherstructuralmodificationandoptimization.Chemicalsynthesisrepresentsoneoftheefficientapproachestoobtainenaturalproductsaswellastheiranaloguesforbiomedicalstudies.Amongmanydifferentmannersofchemicalsynthesis,biomimeticsynthesishasbee

7、nrecognizedasoneofthefavoriteapproachesforsyntheticchemiststomakenaturalproducts.Asuccessfullyimplementedbiomimeticsynthesisallowstoaccessthechasedmoleculeswithhighefficiencyandelegancy.Moreappealingly,itcouldhelptogetdeepinsightintotheunderlyingbiogeneticpathwaysofthenat

8、uralproducts,andsometimesmayalsoleadtothediscoveryofsomeunexpectedbiosyntheticcongenersofthenatu