新型环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂对乳腺癌细胞增殖与迁移的影响

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1、犬：！硿大孝擴士芽位文新型环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂对乳腺癌细胞增殖与迁移的影晌学科专业作者姓名王造森指导教师志复授—李歧跟―敫泛答辩曰期博士学位论文新型环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂对乳腺癌细胞增殖与迁移的影响作者姓名：王诗淼学科、专业：药物工程学号：指导教师：修志龙教授李晓晖副教授完成日期：太理工太摩新型环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂对乳腺癌细胞增殖与迁移的影响论文作者签名：指导教师签名：论文评阅人盲审评阅人盲审答辩委员会主席：张嘉宁教授委员汪晴教授委员徐永平教授委员包永明教授委员董悦生副教授答辩日期：Effectsof

2、NovelCyclicTetrapeptideHDACIsonProliferationandMigrationofBreastCancerCellsAuthor'sSignature:Supervisor'ssignatureReviewers：盲审盲审：张嘉宁教授汪晴教授徐永平教授包永明教授董悦生副教授大连理工大学学位论文独创性声明作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请

3、学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。学位论文题目：新妨如、組姚作者签名：日期：年、月日大连理工大学博士学位论文摘要组蛋白去乙酰化酶（是一类负责组蛋白表观遗传修饰的离子蛋白酶。表达或活化异常多与肿瘤的恶性程度及不良预后相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（能够抑制的活性，重启癌症相关基因表达，因而能有效抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞死亡。阳性反应率高、肿瘤细胞选择性强，是极具开发潜力的抗肿瘤制剂。本研究意在从备选化合物库中筛选出肿

4、瘤细胞增殖抑制活性高的单体，并以此化合物为诱导剂，明确环肽类抑制肿瘤细胞增殖与迁移的相关机制，分析各相关调控因子的潜在作用方式。本研究选取了多种肿瘤细胞系，通过细胞毒性、蛋白检测、显微成像技术等方法，证实是一种有应用前景的高效细胞周期分布以及相关调控因子的表达等检测进一步证实凋亡与细胞周期阻滞是发挥增殖作用的主要方式，且具有明显的时间依赖性：随着作用时间的延长，细胞内达持续下调、表达逐渐增加，共同促进细胞周期的阻滞；凋亡效应因子与细胞色素的含量出现成倍升高，表明凋亡进程被激活；、等凋亡通路表征蛋白出现不同程度的活化，表明主

5、要诱导线粒体通路的凋亡。随后针对时间依赖性增殖抑制能力的形成机制进行了研究。时序性采集的免疫荧光显微图像以及蛋白表达变化显示，在作用初期，自噬削弱了诱导的细胞毒性作用。对自噬体数目以及胞内自噬相关蛋白量的检测显示，抑制自噬可进一步促进诱导的细胞毒性作用，降低化合物剂量、缩短效应时间。与此同时，对凋亡相关因子的检测显示，自唆抑制通过诱导的剪切并同时促进、的活化，进而放大凋亡信号、增强细胞毒性。本研究还证实了对肿瘤细胞侵袭、迁移及集落形成能力的抑制作用。动力学分析、明胶酶谱实验以及蛋白表达变化的分析结果显示，具有与形成酶抑制剂

6、复合物的潜力，并可通过上调蛋白以及的比例抑制的胞外活性；划痕实验与软琼脂实验结果显示，可有效抑制肿瘤细胞侵袭、减少新生集落数量。综上，本研究筛选出具有多方面应用前景的异羟肟酸类环肽衍生物。本文中对增效机制的探讨，暗示与其他种类的抗肿瘤制剂间存在潜在的协同效应应用分子对接与实验相结合暗示具有与结合的潜力，为新型环肽类组蛋白去乙酷化酶抑制剂对乳腺癌细胞增殖与迁移的影响特异性抑制剂的开发提供了理论依据，为明确抑制肿瘤细胞迁移的潜在机制指明了新的探索方向。关键词：组蛋白去乙酰化酶抑制剂；环四肽；抗癌化合物；凋亡；自噬；细胞迁移大连

7、理工大学博士学位论文，，，，，新型环肽类组蛋白去乙酸化酶抑制剂对乳腺癌细胞增殖与迁移的影响，，，：大连理工大学博士学位论文目录翻主要符号表主要缩写表细胞株名称躲组蛋白去乙酰化酶的分类的功能在肿瘤细胞中的异常变化组蛋白去乙酰化酶抑制剂的结构特征与分类的应用与临床试验分子动力学模拟与药物潜在标开发的细胞毒性作用诱导细胞周期阻滞诱导细胞凋亡诱导细胞分化抗血管生成抑制肿瘤转移诱导细胞自噬通过非组蛋白靶标发挥抑癌作用主要研究思路环肽类的筛选与抗癌潜力弓实验材料与设备实验材料与试剂实验仪器新型环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂对乳腺癌细胞增

8、殖与迁移的影响实验方法环肽化合物的准备溶液配制细胞培养原代细胞的分离与培养增殖抑制实验结晶紫染色细胞周期检测蛋白免疫印迹实验蛋白浓度与活性的测定细胞骨架染色统计分析结果与讨论环肽类的抗肿瘤细胞增殖活性环肽类对肿瘤细胞形态的影响对肿瘤细胞的选择性对胞内位点乙酰化水平的影响对细胞周期分布的影响对细胞凋亡的诱