敲低锚定重复区域1(ankrdl)通过抑制p53活化和线粒体功能障碍减少心肌细胞凋亡

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1、分类号密级ＵＤＣ编号讀；＾省似序頭壬学位论文敲低错定重复区域１（Ａｎｋｒｄｌ）通过抑制ｐ５３活化和线粒体功能障碍减少心肌细胞调亡Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇｏｆａｎｋｙｒｉｎｒｅｐｅａｔｄｏｍａｉｎ１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅａｏｔｏｓｉｓｂｉｎｈ化ｋｉｎ５３ａｃｔｐｐｙｇｐｉｖａｔｉｏｎａｎｄｍｉ化ｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｒｏｄｅｎｔｓ冲古／儿冗导师姓名丧重林教授专业名称内科学（也血巧内科）培养类型学术型论文提交日期２０１５年３月２

2、０日南方医科大学２０１０级硕壬学位论文敲低铺定重复区域１（Ａｎｋｒｄｌ）通过抑制巧活化和线粒体Ｐ功能障碍减少瓜肌细胞调ｔＳｉｌｅｎｃｉｎｏｆａｎｋｙｒｉｎｒｅｐｅａｔｄｏｍａｉｎ１ａｔｔｅｎｕａｔ；ｅｓｇｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｐ５３ａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｒｏｄｅｎｔｓ课题来源：国家自然科学基金项目（８１１７０１４６３１２７１５１３）：广东省自然科学基金团队项目化２０１１０３０００３１３４）学位申请人沈亮导师姓名

3、廖禹林＇专业名称内科学（心血管内科）培养类型学术型培养层次硕壬研究生所在学院第一临床医学院２０１５年３月２０日广州硕去学位论文敲低错定重复区域１（Ａｎｋｒｄｌ）通过抑制ｐ５３活化和线粒体功能障碍减少心肌细胞调ｔ硕古研巧生：沈亮猎导老师：廖禹林教授摘要研巧背景和研巧目的：也、力衰竭是多种也血管疾病的终点，也是全球范围内致残和致死的主要原因。目前针对私力衰竭的治巧药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（Ａｃｍ）、血管紧张素受体１阻滞剂（ＡＲＢｓ）、受体阻滞剂、利尿剂和醇固丽受体枯抗剂Ｐ等，虽然这些药物可有效改善也力

4、衰竭症状和临床转归，但也力衰竭死亡率仍旧居高不下。因此，研究新的治疗範点，并通过新的治疗範点开发新的治疗药物和治疗方案对于改善屯、力衰竭预后意义重大。也肌错定重复蛋白（ＣＡＲＰ）由错定重复区域１（Ａｎｋｒｄｌ）基因编码，Ａｎｋｒｄｌ一是种胚胎基因，其在动物和人类也力衰竭过程中表达均増加，但是，Ａｎｋｒｄｌ在也力衰竭中所起的作用尚未完全清楚。尽管临床研巧证据表明，Ａｎｋｒｄｌ基因突变在扩张型也肌病或肥厚型也肌病病理生理过程中发挥一定的作用，但是，一目前关于Ａｎｋｒｄｌ对也力衰竭起保护还是损害作用的观点尚未达成致。也肌细胞调亡在也力衰竭进程中扮演中重要的角

5、色。无独有偶，最近研究表明Ａｎｋｒｄｌ可作为抑癌因子Ｐ巧的共激活因子，调节其转录活性，而ｐ５３能够导致也肌细胞调亡。另外，过表达Ａｎｋｒｄ可Ｗ抑制细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）的磯酸化，损害也化组织收缩性。这些研究发现提示Ａｎｋｒｄｌ可能通过促进也肌、细胞调亡加速屯力衰竭进展。线粒体功能障碍被认为是细胞调亡的中也调控环Ｉ摘要ｋｒｄｌ与。节，但Ａｎ线粒体功能障碍之间的关系完全属于未知目前关于Ａｎｋｒｄｌ与调亡之间关系的文献报道比较匿乏，其中有Ｈ项研巧表明Ａｎｋｒｄｌ异位表达増强肝细胞洞亡性死ｔ：，另外，有研究表明Ａｎｋｒｄｌ增加缺氧刺激诱导的Ｈ９

6、ｃ２也肌细胞调亡。然而，也有文献报道称下调Ａｎｋｒｄｌ表达与也肌缺血／再灌注损伤过程中也肌细胞调亡增加相关。这些研究发现提示Ａｎｋｒｄｌ对细胞调亡的影响可能呈情景依赖性。研究表明，血管紧张素ＩＩ（Ａｎｇｌｌ）和左室压力负荷均可上调Ａｎｋｒｄｌ，并诱导也肌细胞调亡，但Ａｎｋｒｄｌ对必肌细胞调ｔ起抑制还是促进作用尚不清楚。因此，本研究主要目的在于ＷＡｎｇＩＩ刺激及主动脉弓缩窄（ＴＡＣ）手术诱导的也肌细胞调亡为实验模型，并通过腺相关病毒基因调控技术探讨：（１）敲低Ａｎｋｒｄｌ对血管紧张素、ＩＩ刺激诱导的也肌细胞调亡的影响；（２）Ａｎｋｒｄｌ是否调节屯肌细

7、胞ｐ５３活性和线粒体功能義乱（３）ｎｋｒｄｌ；敲低Ａ对左室压力负荷所致也ｍ细胞调亡的影响。研巧脯：１．赴鼠也肌细施分离、埼养和剌致ｉＳＤ－３天内）也肌细胞分离大鼠乳鼠（出生１，培养％小时后加入１＾血－ｈＡｎｋｒｄ管紧张素ＩＩ或携带Ａｎｋｒｄｌ祀向ｓｈＲＮＡ的腺相关病毒（ＡＡＶｓｌ）或阴性－ｓｒｅｅ对照（ＡＡＶＺＧｎ）。采用ＭＴＴ和Ｈｏｅｃｈｓｔ的方法分别检测也肌细胞存活率和也肌细胞调亡。提取也肌细胞总蛋白或线粒体蛋白