恩替卡韦与乙肝表面抗原阳性合并肝癌切除术对病毒抑制的协同作用

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1、恩替卡韦与乙肝表面抗原阳性合并肝癌切除术对病毒抑制的协同作用TheinhibitorysynergisticeffectoftheresectionoflivercancercombinedwithHBsAg(+)andtheusingofentecavirtoHBV.作者姓名：金烁专业：外科学指导教师：王广义教授学位类别：临床医学硕士答辩日期：2015年5月29日内容提要[1]在全球的34万例原发性肝癌患者中，约54%患者患有乙型病毒性肝炎。我国为原发性肝癌的高发国家，在我国肝癌患者中80%患有乙型病毒性肝炎。[2]即使乙肝疫苗已经问世，但慢性乙肝患者仍占我国总人口的

2、百分之10-20%。一旦被HBV感染，终身无法治愈且面临着诱发肝癌的风险。在肝癌的治疗手段主要有：肝癌切除术、肝移植术、介入手术（包括肝动脉栓塞化疗、无水酒精[3]栓塞、氩氦刀、等）、生物治疗、化学治疗、放疗、中医中药治疗。目前治疗手段中以肝移植治疗效果最好、复发率低，但手术风险较大、费用昂贵，最重要的是随着我国供体的规范化而面临供体短缺的局面。介入治疗虽然创伤小，手术难度较低，但是根治性较差。而单纯放疗、化疗及中医中药治疗对肝[4]癌的生存率均无明显改善。由此，肝癌切除术成为了最主要的治疗手段。虽然癌旁组织的病毒定量明显高于正常肝脏。但是，将肿瘤及癌旁组织切除后相当一

3、部分患者会出现病毒定量升高。根据Xia等在2015年发表在肝病[5]与消化道疾病的基础与临床研究杂志的论文显示。抗病毒治疗在6682例行肝[6]癌切除术的患者中在一年内可以提高患者12%的生存率，三年内提高37%。可见病毒的激活会严重影响肝脏功能、肿瘤的生物学行为，甚至影响到患者预后。不仅表现在增加患者术后肝功能衰竭等的并发症发病率，而且在远期还会增加[7]肿瘤的复发率。但是其机制尚未明确，可能与外科手术所引发的免疫调节机[8]制有关。然而，在围手术期抗病毒治疗方面，虽然国际上大部分专家建议使用核苷类似物类药物进行抗病毒治疗。但是，围手术期抗病毒治疗仍有引起病[9]毒耐

4、药性增加、爆发性肝功能衰竭等风险。本文的目的是探究围手术期抗病毒治疗的抗病毒治疗与肝切除是否存在病毒的复制相互作用以及药物治疗的安全性。V中文摘要目的：评估恩替卡韦在乙肝表面抗原阳性合并肝癌切除术对病毒复制的抑制效果以及其安全性。方法：前瞻性分析2012年9月至2014年6月在吉林大学第一医院接受乙肝表面抗原阳性患者合并原发性肝癌切除术病例95例，乙肝表面抗原阳性患者未合并其他并发症者27例，以上述病例均未曾行抗病毒治疗。手术组随机分为两组一组应用抗病毒治疗，另一组予未抗病毒治疗。抗病毒组手术前3日予以恩替卡韦1.0mg/d，以后长期维持此剂量。单纯乙肝表面抗原阳性患者

5、予以同等剂量恩替卡韦治疗4周。单纯抗病毒组予以恩替卡韦抗病毒治疗4周。比较上述治疗方案的患者性别，年龄，一般身体状态，术前病毒定量、术后7天白细胞、肝功能、术后1月病毒定量1年内复发率等基本临床资料，比较两组术后一月病毒定量变化、住院时间，术后并发症，复发情况。比较抗病毒合并手术组与单纯抗病毒组病毒定量下降差别。结果：最终单纯乙肝表面抗原阳性合并肝癌切除术组患者有49人完成了试验，男性（29/49），女性（20/49）。单纯乙肝表面抗原阳性组有25人完成了试验，男性（10/25），女性（15/25）.抗病毒组中低复制组白蛋白35.0（32.4~37.1）vs33.9g/

6、l（32.7g/l~35.9)g/l和胆碱酯酶(3622.67IU/ml±1086.77IU/ml)vs(3205.17IU/ml±1204.02)IU/ml的水平要高于高复制组。抗病毒组患者肝功能障碍的发病率（4.2%）要明显的低于未抗病毒组（16%）。而未抗病毒组的肿瘤复发率（40%）也明显的高于抗病毒组（20.8%）。抗病毒组中只有1人（4.2%）发生了病毒的激活。而未抗病毒组中有10人（40%）发生了病毒的激活。单因素分析提示抗病毒治疗（p=0.013，OR(95%CI,(1.775~132.439)）可以抑制病毒的激活。另外，病毒的激活可以影响患者术后肿瘤的复

7、发率（p=0.011，OR(95%CI,(1.532~28.120)）。抗病毒合并肝癌切除术组术前为4.2×106±2.1×107，术后4周达到恩替卡韦最佳疗效时为：1.7×103±4.2×103。病毒定量复制下降了约1000倍。而单纯抗病毒组病毒定量4周前为：2.7×106±6.6×106。术后444。周为：3.7×10±6.0×10降低值约100倍。结论：明确了在未行抗病毒的乙肝患者合并肝癌切除术且表面抗原阳性患VI者行恩替卡韦抗病毒治疗，乙肝病毒定量下降的幅度较恩替卡韦治疗单纯乙肝表面抗原患者显著，两者存在着协同作用。进一步验证了恩