孤儿受体nr4a对滤泡辅助型t细胞分化和功能的影响探究

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1、孤儿受体Nr4a对滤泡辅助型T细胞分化和功能的影响探究(申请清华大学医学硕士学位论文)培养单位：医学院学科：基础医学研究生：马伟伟指导教师：祁海教授二○一五年五月ResearchontheFunctionofOrphanNuclearReceptorNr4ainDifferentiationandFunctionofFollicularHelperTCellThesisSubmittedtoTsinghuaUniversityinpartialfulfillmentoftherequirementforthede

2、greeofMasterofScienceinBasicMedicinebyMaWeiweiThesisSupervisor:ProfessorQiHaiMay,2015摘要摘要生物体清除病原体的过程中，淋巴细胞从初级淋巴器官发育成熟后归巢至次级淋巴器官，在次级淋巴器官中发生免疫反应。生发中心（GerminalCenter,GC）是机体形成高亲和力抗体抵抗外界微生物感染的必要条件。++正常的GC反应需要一类特异分化的CD4T细胞提供辅助信号。这群CD4T细胞受抗原呈递细胞刺激活化后迁移至滤泡区，辅助B细胞形成GC

3、，因此被命名为滤泡辅助型T细胞（FollicularhelperTcells,Tfhcells）。目+前，关于CD4T细胞如何分化成为Tfh细胞以及Tfh细胞调节GC反应的机制中还有诸多亟待解决的问题。本论文探讨一类孤儿受体家族分子，Nr4a，在Tfh细胞分化和辅助GC反应过程中的功能。首先结合流式分选和萤光定量PCR技术，我们检测Nr4a孤儿受体在Tfh细胞的表达情况；同时利用T细胞体外培养技术，+检测Nr4a孤儿受体在CD4T细胞活化过程中表达谱；再以小鼠过继转移模型为工具，从过量表达以及基因敲除Nr4a孤儿

4、受体两方面研究Nr4a在Tfh细胞分化和辅助GC反应过程中的功能，包括生发中心B淋巴细胞与滤泡辅助性T淋巴细胞的分化情况。我们的研究结果指出，Nr4a孤儿受体在Tfh细胞中显著性高表达，并+且Nr4a在CD4T细胞活化早期立即上调。过表达Nr4a孤儿受体并过继转移至小鼠模型的结果表明，Nr4a孤儿受体会降低T细胞扩增能力，同+时会显著提高T细胞辅助GC反应的能力。另一方面，同时在CD4T细胞上特异性敲除所有Nr4a孤儿受体并不影响Tfh细胞分化和辅助GC反应的能力。这些实验结果表明Nr4a孤儿受体可以提升Tfh细

5、胞辅助GC反应的功能，但并非是体内Tfh细胞功能所必需的因素。关键词：Nr4a孤儿受体；滤泡辅助型T细胞；生发中心AbstractAbstractToeliminateantigen,lymphocytesmigratefromprimarylymphoidorganstothesecondarylymphoidorganstoinitiateimmuneresponse.Germinalcenter(GC)isnecessaryfortheproductionofhigh-affinityantibodiest

6、oprotectbodiesfromexogenousinfectiondiseases.However,BcellcannotdifferentiateintoGCBcellefficientlyandcorrectlywithouthelpersignalingfromfollicularhelperT(Tfh)cells,whichwerespeciallylocatedinfollicularregion.However,themolecularmechanismsthatregulatedevelopm

7、entandfunctionofTfhcellsarenotfullyunderstood.Inthisproject,wefocusedontheNr4afamilyoforphannuclearreceptors,tostudytheirrolesinthedifferentiationandfunctionofTfhcellsduringhumoralimmuneresponse.UsingcellsortingandqPCRmethod,wefirstlyfoundthatallmembersofNr4a

8、receptorsweresignificantlyhighlyexpressed+inTfhcells.AndNr4areceptorswillimmediatelyupregulateinCD4Tcellsactivatedinvitro.Inawell-establishedadoptivetransfermodel,enforcedexpressionofNr4a