原发性肝癌组织中经典hlaⅰ类等位基因特异性mrna表达与肝癌细胞免疫逃逸相关性的研究

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1、表兩大？參硕±学位论文原发性肝癌组织中经典ＨＬＡＩ类等位基因特异性ｍＲＮＡ表达与肝癌细胞免疫逃逸相关性的研究专业名巧；免疫挙研究生姓名：王义君导师姓名：张建琼教巧本论文获国家自然基金（编号８１２０１６０１）资助ＴｈｅｃｌａｓｓｉｃａｌＨＬＡＩｃｌａｓｓＡｌｌｅｌｅｓＳｐｅｃｉｆｉｃＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＨｅｐａ化ｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａＴｉｓｓｕｅｓａｎｄＩｔｓＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈＩｍｍｕｎｅＥｓｃａｅｐＡＤｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎＳｕｂｍｉｔｅｄ

2、化ＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｏｒｔｈｅＡｃａｄｅｍｉｃＤｅｒｅｅｏｆＭａｓｔｅｒｏｆｍｅｄｉｃａｌｇＢＹＷＡＮＧＷｅｎｕｎｊＳｕｐｅｒｖｉｓｅｄｂｙＰｒｏｆ．ＺＨＡＮＧ？ＵａｎｑｉｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＭａ２０１５ｙ东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，一也不包含为

3、获得东南大学或其它教育化构的学位或证书而使用过的材料。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：￡凌惡曰期：谷东南大学学位论文使用援权声明、东南大学、中国科学技术信息研究所国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电、子文档，可Ｗ采用影印缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一。．致除在保巧期内的保密论文外，允许论文被査阅和惜阅可Ｗ公布（包括Ｗ电子信息形式刊登）。论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容论文的公布（包括Ｗ电子信息形式刊登）授权东南大

4、学研究生院办理。．ｏ‘研究生签名：＾导师签名：期：ｚｐ占中ｍｍ摘要－－经典ＨＬＡＩ类基因包括ＨＬＡ－Ｂ、ＣＨ个座位Ａ、，在人群中具有高度多态化每个基因座位来自父母的两种等位基因产物共显表达于有核细胞表面，作为ＮＫ细胞和ＣＴＬ的重要配体在调节免疫效应细胞功能中发挥着重要作用。细胞毒性Ｔ细胞（ＣｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，ＣＴＬ）和自然杀伤（ＮａｔｕｒａｌＫｉｌｌｅｒ，ＮＫ）细胞是免疫监视中最重要的两类效应细胞。ＨＬＡＩ类分子在调节ＣＴＬ和ＮＫ细胞的杀伤功能中均发挥了关键作用。ＣＴＬ杀伤帮细胞时必

5、须首先识别ＨＬＡＩ类分子递呈的抗原狀，即Ｔ细胞的ＭＨＣ限制性。因此经典ＨＬＡＩ类分子表达缺失或降低有利于肿瘤细胞对ＣＴＬ的免疫逃逸ｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌ。ＮＫ细胞表面表达的抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体（－ｉｂｕｌｉｎｋｔ，ｍｍｕｎｏｇｌｏｌｉｅｒｅｃｅｐｏｒＫＩＲ），与经典ＨＬＡＩ类分子结合后抑制ＮＫ细胞的活化。因此ＨＬＡＩ类分子表达上调或者不变有利于肿瘤细胞对ＮＫ细胞的免疫逃逸。在绝大多数肿瘤中，经典ＨＬＡＩ类分子表达缺失或降低，使得肿瘤细胞逃逸ＣＴＬ杀伤；而在巧癌中发现，绝大多数巧癌组织的经典ＨＬＡＩ类分子表法上调

6、或不变。不同于外周血及其他脏器，巧赃中ＮＫ细胞的比例约３０％，和Ｔ细胞数目相当，在ＮＫ细胞和ＣＴＬ的双重免疫监视下，肝癌细胞必须具有独特的免疫逃逸机制。由于经典ＨＬＡＩ类分子与ＫＩＲ分子均具有高度多态性，不同等位基因编码的经典ＨＬＡＩ类分子在调节ＮＫ细胞的杀伤活性中发挥了不同作用，因此，为了逃逸ＮＫ细胞和ＣＴＬ的杀伤，肝癌中可能存在ＨＬＡ一Ｉ类等位基因的选择性异常表运，即同位点的两条等位基因表迭水平变化不同。目前肝癌中瓷典ＨＬＡＩ类等位基因表达水平的检测未见报道。我们原发性肝细胞癌为研究对象，首先对肝癌组织标本ＨＬＡ基因和ＫＩＲ

7、基因进行－－－，根据ＨＬＡ分型结果设计ＨＬＡＡ，Ｂ，Ｃ等位基因特异性定量ＰＣＲ弓，分型Ｉ物并验证然ａｍｅＰＣ后通过ｒｅｌｔｉＲ）化口例原发性巧癌组织样本进行ＨＬＡＩ类等位基因ｍＲＮＡ表达的检测：，结合ＫＩＲ分型结果探讨肝癌细胞的免疫逃逸机制。研究结果如下－Ａ－－－１．本实验利用ＰＣＲＳＢＴ方法完成ＨＬＡ、Ｂ、Ｃ基因分型的样本例数分别为４０例、３ＰＣＲ－因分型。１例、７２例；Ｓ沈方法完成３３例样本的１２个ＫＩＲ基－２．ＡＡ／Ｃ本实验完成ＨＬ等位基因特异性定量ＰＣＲ引物的设计与验证，共设计完成－Ｃ和ＨＬＡ－Ａ等位基因特异性定量

8、ＰＣＲ引物符合实验要求的２０对ＨＬＡ４对。３－Ａ－－．本实验完