调节性t细胞在原发性肝癌免疫逃逸中的作用初探

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1、中山大学博士学位论文调节性T细胞在原发性肝癌免疫逃逸中的作用初探专业：生物化学与分子生物学硕士研究生：周嘉导师：郑利民教授摘要以往的研究己表明：癌症患者在肿瘤局部和全身的免疫功能都处于耐受或缺陷状态，肿瘤必需在逃逸机体的免疫监控之后才得以发展。调节性T细胞是一类具有免疫调节功能的T淋巴细胞亚群，这类细胞具有很强的免疫抑制功能，从而在肿瘤免疫逃逸中起着十分重要的作用。虽然调节性T细胞有多种类型，但是经典的CD4+CD25+Fo】(P3+调节性T细胞(简称Treg细胞)是其中最主要的一群细胞。本研究以原发性肝细胞肝癌(简称肝癌)这一本地区高发的

2、恶性肿瘤为研究模型，通过检测肝癌患者外周血和肿瘤局部Treg细胞的数量、分布、表型及其抑制免疫的能力，同时结合体外模拟肿瘤微环境来进一步探究Treg细胞在肿瘤部位聚集的机制，来揭示Treg细胞在肝癌免疫逃逸中的作用和机制。研究结果表明，肝癌患者外周血中的Treg细胞的比例明显高于健康人外周血，而在同一患者中肿瘤组织中的Treg细胞比例也确实比对应的癌旁组织或正常肝脏中高的多。而且，患者肿瘤组织中的Treg细胞具有更显著的免疫抑制表型，在经分离培养后能抑制肝癌组织中的CD4+CD25‘T细胞的增殖和激活。与这一结果相应的是，肿瘤组织中CD8+

3、T细胞和CD56+NK细胞大多处于免疫耐受状态。免疫组化检测肝癌组织中Treg细胞数量的结果表明：在经施行根治性肝切除术后的患者癌巢中Treg细胞的数量与其术后的预后生存成负相关，并可以作为一个独立的预后判断指标。重要的是，我们还发现肿瘤临床分级、癌巢中巨噬细胞的数量与Treg细胞的数量成正相关。小鼠模型的研究结果证明了去除肝内巨噬细胞能抑制由于接种肝癌引起的Treg细胞比例的上调。体外实验表明肝癌细胞株培养上清与PBMC共培养能引起Treg细胞Ⅱ中山大学博士学位论文调节性T细胞在原发性肝癌免疫逃逸中的作用初探比例的上调。此外，我们利用已建

4、立的模拟肿瘤微环境的体外模型，在正常人外周血单核细胞向巨噬细胞分化的过程中加入肝癌细胞株培养上清，再将后者与自体淋巴细胞共培养，也能够引起Treg细胞比例的升高，同时也发现IL．10参与了这一过程。我们实验室在前期研究中发现：用肝癌细胞株上清诱导单核细胞分化成的巨噬细胞以及体内癌巢部位的巨噬细胞都能产生IL．10。这些结果提示肿瘤相关巨噬细胞能通过IL．10引起局部Treg细胞比例的升高。鉴于调节性T细胞在肝癌免疫逃逸中所起的重要作用，我们对细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞在回输前进行质量监测时观察了FoxP3+细胞表达的情况，在多批次细胞

5、中发现含有较高比例的FoxP3+细胞，因此，我们通过优化培养条件，降低了FoxP3+细胞的数量，为今后的临床研究作好准备。上述结果提示，Treg细胞在原发性肝癌免疫逃逸中发挥了重要的作用，在作为针对肝癌的治疗性的靶细胞方面有着广阔的前景；而肿瘤微环境中巨噬细胞能引起Treg细胞比例的上调的发现，不仅有助于我们更好的理解肝癌免疫逃逸的机制，更可为肝癌的生物治疗提供新的切入点。关键词：调节性T细胞肝癌巨噬细胞m中山大学博士学位论文调节性T细胞在原发性肝癌免疫述逸中的作用初探ResearchonregulatoryTcellsinimmunere

6、scapeofhepatocellularcarcinomaMajor：BiochemistryandmolecularbiologyPkD．Candidate：JiaZhouSupervisor：ProfessorLiminZhengAbstractIncresinginvestigationsindicatedthatinlmuneescapefromhostimmunosurveillancemaycontributetotumorgrowth．RegulatoryTcellsaleuniqueTcellsubgroupsposses

7、sthecharacteristicofimmuosuppressionandanergy,whichaleconsiderdasanimportantmemberofimmunosuppressivenetworkintumor．CD4+CD25+FoxP3+Tcells(Treg)representamainsubsetofregulatoryTcells．Bydetectingthedistribution,phenotypicandfunctionalproperties，andinvestigatingthemechanismso

8、ftheincreasedpopulationofTreginhepatocellulalcarcinoma(HCC)，weexploredthemechanismsofTreg