分泌蛋白shon调控乳腺癌细胞emt的分子机制研究

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5、i麵本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师指导下独立进行研究工作所取得的成果。据我所知，除了特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。对本人的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中作了明确的说明。本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：參葩丽曰期:学位论文使用授权书本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位论文的规定，

6、艮东北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权东北师范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编本学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：日期：学位论文作者毕业后去向：工作单位：____________________________________电话:通讯地址：____________________________________邮编:学校代码：10200研究生学号：2012200318分类号：Q2密级：无博士学位论文

7、分泌蛋白SHON调控乳腺癌细胞EMT的分子机制研究AmechanisticstudyofthesecretedproteinSHONininducingEpithelial-MesenchymalTransitioninbreastcancercells作者：李丽丽指导教师：陆军教授学科专业：细胞生物学研究方向：肿瘤转移的分子表达调控学位类型：学历博士东北师范大学学位评定委员会2015年6月摘要上皮-间质细胞转化（Epithelial-MesenchymalTransition，EMT）指的是一系列复杂的分子细胞程序，在这些进程中表皮细胞失去了它们的分化特征，包括细胞与细胞之间的黏合

8、，平面极性，基顶极性以及运动性的缺乏，相反却获得了间质特性，包括运动性、侵袭性、以及被加强的对细胞凋亡的抗性。在不同的生物学时间和背景下发生的EMT作用和伴随现象也不相同，大致分为三种不同的类型即Type1、Type2和Type3，分别涉及胚胎发育、器官纤维化和肿瘤进程。本论文的研究内容关注的是肿瘤进程相关的Type3型EMT。现有的研究已经证实，EMT在包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌等多种癌症的浸润和转移过程中发挥着重要作用。在肿瘤发生发展过程中，具有极性的肿瘤上皮细胞由于EMT的作用，导致细胞之间的粘附能力下降，丧失了细胞与细胞之间的极性，最终通过细胞骨架重塑，变成了具有更强的移动能

9、力的间质样细胞。由于细胞的迁移和侵袭能力提高，使间质样细胞很容易从基底膜上脱离，通过细胞外基质（Extracellularmatrix，ECM）进入循环系统，并在远端器官形成转移灶，最终导致肿瘤细胞的转移。EMT的发生是多种转录因子和信号通路等因素相互作用的结果，其重要的分子标志是E-cadherin的表达下降和N-cadherin的表达上升。目前的研究已经证实有很多的转录因子通过调控E-cadherin和N-cadherin的表达从而参与了EMT程序的发生。例如Snail能够与SIP1以重叠的方式共同结合在E-cadherin的启动子上，导致E-cadherin的表达下降；同样的，

10、锌指结合蛋白ZEB1和ZEB2也能直接与E-cadherin启动子上的元件相结合，抑制其表达；而Twist、ZEB1和MZF1等可以直接与N-cadhrin启动子结合，促使其表达上升。除此之外，多种细胞外信号也可以激活EMT程序，在这些下游的胞内信号通路和转录因子之间有非常重要的相互影响，比如转化生长因子（TGF-β）、细胞外信号调节激酶（ERK）、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Wnt等，这种串扰引导了这个复杂的程序，包括多种正负反馈循环。其中TGF-