五味子脂a通过抑制ros增强紫杉醇抑制卵巢癌skov3细胞增殖的作用及机制

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1、五味子脂A通过抑制ROS增强紫杉醇抑制卵巢癌Skov3细胞增殖的作用及机制TheeffectandmechanismofGomisinAinenhancinginhibitionofpaclitaxelbydecreasingROSonovariancancercellSkov3作者姓名：张传琪专业名称：妇产科学指导教师：赵淑华教授学位类别：医学硕士答辩日期：2015年5月30日中文摘要五味子脂A通过抑制ROS增强紫杉醇抑制卵巢癌Skov3细胞增殖的作用及机制实验背景：卵巢癌的病死率居于妇科恶性肿瘤的首位。因

2、早期症状不典型，故在发现时已处于晚期，导致预后较差，病死率较高。目前卵巢癌的治疗方式主要是肿瘤细胞减灭术，并在术后给予辅助化疗（紫杉醇+卡铂方案为主）。但是在临床应用中，化疗常常引起不良反应及耐药性，因此，如何减轻药物的不良反应、降低耐药性的发生、增强药物的抗肿瘤作用，成为研究的焦点。五味子（FructusSchizandra，FS）是常用中药，具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效，药用价值较高。既往研究发现，五味子粗提物及其活性成分可通过抑制P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）和蛋白激酶C（

3、proteinkinaseC，PKC）的表达，从[1]而逆转肿瘤细胞的多药耐药性（multidrugresistance，MDR）。活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）是化学性质活跃的含氧原子或原子团，[2]具有较强的氧化能力，在先天免疫调节中发挥着重要作用，但是过量的ROS可介导[3][4]氧化应激反应，导致不可逆转的细胞损伤，并最终导致细胞死亡。研究表明，大量的ROS通过介导线粒体DNA（MitochondrialDNA，mtDNA）突变和更多ROS的蓄积，从而产生持续的氧化应激状

4、态，从而有利于癌症的发生。N-乙酰半胱氨酸（N-Acetyl-L-cysteine，NAC）为巯基类化合物，是一种抗氧化剂，可作为ROS抑制[5]剂，容易通过细胞膜，影响细胞内的氧化还原状态，并有效地减少氧化损伤的发生。实验目的：观察五味子脂A（GomisinA，GA）与紫杉醇联合应用后，卵巢癌Skov3细胞中ROS的变化，探讨ROS在GA增强紫杉醇化疗敏感性中的作用机制。实验方法：体外培养人浆液性囊腺性卵巢癌细胞Skov3，分组给予GA和/或紫杉醇，或者给予NAC和/或紫杉醇，分别作用6小时，应用MTT法检

5、测各组细胞的增殖能力，流式细胞术检测细胞凋亡率、细胞周期及ROS水平，Dichlorofluorescindiacetate（DCFH-DA）染色检测ROS水平，Westernblot检测细胞周期相关蛋白CDK4、CyclinB1、P53的表达。实验结果：五味子脂A与紫杉醇联合作用于卵巢癌Skov3细胞，可增强紫杉醇的化疗敏感性，协同抑制Skov3细胞的增殖。通过流式细胞仪检测细胞周期、细胞凋I亡及ROS，发现五味子脂A可通过降低ROS水平抑制细胞周期，从而发挥协同紫杉醇的抗肿瘤作用；通过Westernblo

6、t检测发现，五味子脂A与紫杉醇单独给药后，可影响细胞周期相关蛋白CDK4、CyclinB1和P53的表达，联合用药组后蛋白表达的改变更加明显。从NAC作用后，可得出与五味子脂A相同的结果，进一步证实五味子脂A通过降低ROS水平，增强紫杉醇对卵巢癌细胞Skov3增殖的敏感性。结论：五味子脂A与紫杉醇联合应用于卵巢癌Skov3细胞，可通过抑制细胞周期，增强紫杉醇的敏感性，提高药物的抗肿瘤效果。这一作用的机制可能是五味子脂A下降Skov3细胞中的ROS水平，通过调节细胞周期蛋白CDK4、CyclinB1及P53的表

7、达，来抑制细胞周期进程。【关键词】Skov3细胞；紫杉醇；五味子脂A；活性氧；细胞周期IIAbstractTheeffectandmechanismofGomisinAinenhancinginhibitionofpaclitaxelbydecreasingROSonovariancancercellSkov3Background:Themortalityrateofovariancancerlivesfirstingynecologicaltumors.Becausetheearlysymptomsaren

8、ottypical,thepatientsareoftenalreadyinanadvanceddiseasestagewhentheyseeadoctor.Poorprognosisandhighmortalitymakepatientsbeafraidofit.Currentlytreatmentsaremainlyovarytumorrebulkingoperationandadjuvantc