云南傣族原发性高血压易感基因的初步研究

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1、京诚和皆聲像中＠聲每钟《獻硕±研究生学位论文北京协和医学院研究生院中国医学科学院＆医学北京协和医学院硕±研究生学位论文学校代码：１００２３学号：Ｓ２０Ｉ如１８００４硕±学位论文云南俸族原发性高血压易感基因的初步研究ＴｈｅｒｅｌｉｍｉｎａｒｓｔｕｄｏｆｅｓｓｅｎｔｉａｌｐｙｙｈｙｅｒｔｅｎｓｉｏｎｓｕｓｃｅｔｉｂｉｌｉｔｅｎｅｓｉｎｔｈｅＤａｉｅｏｌｅｐｐｙｇｐｐｉｎＹｕｎｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ所院：医学生物学研究所姓名！王秀云指导教师；杨昭庆研究员导师小组：褚嘉祐研究员黄小琴

2、研究员孙浩助理研究员学科专业：遗传学研究方向：也血管疾病的分子遗传学完成日期－０５；２０１５中国医学科学院＆医学北京协和医学院硕±研究生学位论文摘要１前Ｓ５实验材料８１．实验对象８２．主要试剂及耗材９３．主要仪器设备１１二．研究方法１２１．外周血的ＤＮＡ的提取与定量１２２－．ＤＮＡ池焦麟酸测序（ＤＮＡｐｏｏｌ虹ｇＰＳＱ１３）３．候选ＳＮＰｓ等位基因频率检测１５４．上位效应分析２３５．数据分析２３Ｈ、研究结果２４一ｏｏｎ－１．ＤＮＡｐｌｉｇＰＳＱ与逐分型频率比较２

3、４２．利用ＤＮＡ池焦磯酸测序法筛选俸族原发性高血压候选基因２６３．候选ＳＮＰｓ真实等位基因频率检测２８４．上位效应％四、讨论４０１．候选基因筛选的策略４０２．候选基因ＡＣＥ、ＡＤＤ１的关联分析４２五、本文总结与展望４７小Ｓ４７展望４７参考文献４８附录缩略语表．．．．．；５３Ｍ５４研究生简历５５中国医学科学院＆医学北京协和医学院硕±研究生学位论文摘要一原发性高血压是种严重危害人类健康的也血管系统疾病。近３５年来高血压在云南俸族中的患病率显著上升，探索云南俸族中原发性高血压的易感

4、基因及等一位基因之间的相互作用，有助于揭示俸族原发性高血压的发病机制、进步阐明环境选择因素、遗传因素和疾病Ｈ者的相互作用和关系。由于原发性高血压高度的遗传异质性，原发性高血压的关联基因在不同群体中会有所不同。其他人群中已报道的候选基因在俸族群体中与高血压的关系还不清楚。对这些基因进行研究有助于我们找出俸族原发性高血压的相关致病基因，揭示发病机制。钢离子作为重要的环境因素与高血库的发生发展密切相关。根据对俸族饮食习惯的了解，对俸族的钢离子敏感候选基因进行研究，是探索俸族近３５年来高血压患病率明显増高的分子机制的切入点。原发性高血压是多基因遗传

5、疾病，其遗传机制依赖于多个微效基因的共同作用，基因间存在的上位效应将对髙血压发病产生影响，但目前此类研究还较少。分析两个候选基因的上位效应可Ｗ为高血压易感基因研究提供更多的线索。根据高血压调节的生物学过程－血管紧张素－，本研究选择肾素庭固丽系统中的基因及与该代谢途径相关的基因进行关联分析及基因位点的上位效应分析。本研究首先对运用ＤＮＡ池焦稱酸测序法巧步筛选候选位点进行方法学研究，然后基于ＤＮＡ池焦磯酸测序法巧步筛选的候选位点，选取云南俸族４２５例正常对照样本及４口例原发性高血足患者样本，采用ＳＮａＰｓｈｏｔ单碱基延伸测序法、Ｔａｑｍａｎ探针法－

6、、ＰＣＲ长度多态法和基因测序这几种基因分型方法对ＡＤＤ１、ＡＣＥ和ＣＹＰＵＢ２Ｈ７个热点多态性位点（ＡＤＤｌｒｓ４％３、ＡＤＤｌｒｓ４％ｌ、个基因的＿＿ＡＤＤｌｒｓｌ２５０３２２０、ＡＣＥｒｓ４２９１、ＡＣＥｒｓ４３４３、ＡＣＥＩ／Ｄ、ＣＹＰｌｌＢ２ｒｓｌ７９９９９８）＿＿＿＿＿进行逐一一个体基因分型，再进步研究ＡＣＥ和ＡＤＤｌ这商个候选基因与高血压的关系及多态性位点之间可能存在的上位效应作用。利用已知频率位点建立优化ＤＮＡ池焦憐酸测序法并进行高通量基因分型，对所得结果进行统计分析和关联分析，结果显示，ＤＮＡ池焦稱酸测序法可初步测定ＳＮＰ一ｓＳＮ

7、ａＰｓｈｏｔ法逐群体中高频率及非复杂性的等位基因频率，与分型所得频率０－误差在．９％２．３％之间ＤＮＡ池。，焦稱酸测序法对等位基因频率估计较为准确在２俸族群体中，我们所选择的７个高血压候选位点经过Ｘ检验并进行Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ统计学校正后，。进行上位效应分析结果显示没有发现俸族高血压关联位点，单个位点多态性与高血压相关性不明显，但将功能相关基因进行上位效应分析后，与高血压相关性显著増强。ＡＣＥ基因缺失（Ｄ）与ＡＤＤ１基因的Ｇ等位基因联合出现时，高＝血压患病风险显著増加＝－（０．