丙泊酚对老年雄性大鼠认知功能及海马生物钟基因表达的影响及机制研究

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1、丙泊酚对老年雄性大鼠认知功能及海马生物钟基因表达的影响及机制研究Effectsofpropofoloncognitivefunctionandexpressionofhippocampalcircadiangenesinagedmaleratsandmechanism作者姓名：刘宏毓专业名称：临床医学指导教师：赵国庆教授学位类别：临床医学硕士答辩日期：2014年06月01日前言随着科学技术的进步，医疗水平不断提升，术后相关并发症以及围手术期发生死亡的机率已有明显降低，但其中一种术后中枢神经系统并发症的发生率却居高不下，即术后认知功能障碍（P

2、ostoperativeCognitiveDysfunction，POCD）。POCD是指接受手术前不存在精神方面障碍的患者，在麻醉手术后数天到数周中出现一系列中枢神经系统方面的相关症状，主要的表现有精神失常、紧张焦虑、社交活动能力减退、注意力以及记忆力障碍等；症状甚至可能会持续的发展，最终发展为永久性的痴呆。POCD的发生导致患者的住院时间被延长，从而影响其恢复正常的工作生活，使患者及患者家属的经济负担加重。诱使POCD的因素很多，但其中唯一明确且被认为有重要意义的危险因素即为老龄。近些年，关于全球老龄化的调查报道日益增加，继而需要接受麻

3、醉手术治疗的老龄患者不断增多，导致了POCD发生率居高，为减少该术后并发症的发生，关于其具体发生机制的研究引起人们的高度重视。目前，全身麻醉所应用的药物对POCD的发生产生影响的机制，已经成为了临床医学的热点问题之一。丙泊酚是一种静脉麻醉药，因为其静脉注射后能够快速的分布，使患者在30-40s内即可平稳的进入到睡眠状态，药效作用时间短，持续输注不会蓄积等优点，在临床诊疗中应用广泛。但是目前它具体如何作用于中枢神经系统的机制尚未完全明确。目前研究大多认为，丙泊酚产生麻醉作用可能是因为抑制兼或增强了某些神经受体所致，例如激活γ-氨基丁酸（γ-a

4、minobutyricacid，GABA）受体和甘氨酸（glycine）受体、抑制谷氨酸（glutamate，Glu）的兴奋传导等，而上述的受体和传导通路都与机体学习及记忆能力密切相关。大脑边缘系统的海马体（happocampus）在机体内主要负责学习记忆以及空间定位，且其功能的产生与其神经的突触可塑性有密切的关系。长期突触可塑性的主要有长时程增强（long-termpotentiation，LTP）和长时程抑制（long-terndepression，LTD）两种表现形式，被公认为是机体学习记忆功能的神经基础。生物钟基因能够作用调控神经元

5、的可塑性以及学习记忆能力，但丙泊酚诱使POCD发生的机制与生物钟基因之间的关系尚不清楚。本研究的主要目的是通过Morris水迷宫观察不同剂量的丙泊酚对老年雄性SD大鼠空间学习记忆方面的影响，采用实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）技术，检测大鼠海马6个生物钟基因（Dbp、Per2、Arc、Egr1、Krox20和NGFI-B）在不同时间点表达量的比较，综合性分析丙泊酚对老年大鼠的空间学习和记忆能力产生影响机理。为临床应用药物提供依据，为减少应用丙泊酚进行全身麻醉后发生POCD的机率提供参考。I中文摘要丙泊酚对老年雄性大鼠认知功能及海马

6、生物钟基因表达的影响及机制研究背景与目的：丙泊酚（Propofol）是常用的静脉麻醉药，但在其广泛应用中发现丙泊酚有遗忘作用，这可能是其导致术后认知功能障碍（POCD）的诱因。POCD是临床术后常见的中枢神经系统并发症且其发生率一直居高不下，但其具体发生机制尚未明确。高龄是其目前唯一明确而有意义的影响因素。大脑的海马区主要负责机体的学习记忆和空间定位，且与突触可塑性的关系非常密切。长期突触可塑性主要有长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）两种表现形式，被公认为是机体学习记忆功能的神经基础。生物钟基因对神经元的可塑性形成和学习记忆等方面有

7、调控作用，但丙泊酚诱使POCD发生的机制与生物钟基因之间的关系尚不清楚。本实验主要研究丙泊酚对认知功能及海马生物钟基因表达的影响，为临床进一步研究提供参考。实验通过观察丙泊酚对老年雄性大鼠学习记忆能力的影响，及其对海马生物钟基因表达的影响，探讨丙泊酚诱使POCD发生的机制与生物钟基因的关系。方法：老年雄性SpragueDawley（SD）大鼠（体重为500g-550g，18个月月龄）72只，随机分为3组，丙泊酚30mg/（kg·h）组、丙泊酚50mg/（kg·h）组和对照组，每组24只。丙泊酚30mg/（kg·h）组和丙泊酚50mg/（kg

8、·h）组分别按各自剂量，持续静脉泵注丙泊酚4h，对照组避免应激4h。分别于苏醒后0h、4h、24h和72h，每组随机选取6只大鼠进行Morris水迷宫实验测定大鼠空间学习记忆能力