小鼠动物模型在哮喘气道高反应治疗和抗流感药物筛选中的应用研究

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1、１分类巧：００１９．单位代码：１密级：学巧：ＰＢ１００６，乂ｆ的少Ｉｆ每博±学位论文小鼠动物模型在哮喘气道高反应治疗和抗流感药物筛选中的应用硏究ｆｏｒｔｏｎａｓｔｈｍａａ－Ｍｉｃｅｍｏｄｅｌｈｅｒａｐｙｉｒｗａｙｈｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｙｐａｎｔ－ｉｉｎ円ｕｅｎｚａｄｒｕｇｓｃ化ｅｎｉｎｇ硏究生：赵化阳指导教师；刘金华教授＿舍作指导教师：卢胜明研究贸－－Ｉ申请学位类另：Ｊ兽医博ｉ：预防兽医专

2、业领域名称研究方向；所在学院：动物医学院２０１５年１１月Ｐｈ．Ｄ．Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ－Ｍｉｃｅｍｏｄｅｌ化ｒｔｈｅｒａｐｙｏｎａｓｔｈｍａａｉｒｗａｈｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔａｎｄｙｙｐｙａｎ－ｔｉｉｎｆｌｕｅｎｚａｄｒｕｓｃｒｅｅｎｉｎｇｇＰｈ．Ｄｃａｎｄｉｄａｔｅ：ＺｈａｏＨｕａｙａｎｇＳｕｐｅｒｖｉｓｏｒ：ＰｒｏｆｅｓｓｏｒＬｉｕＪｉｎｈｕａＡｓｓｏｃｉａｔｅＳｕｅｒｖｉｓｏｒ：ＰｒｏｆｅｓｓｏｒＬｕ

3、ｓｈｅｎｉｎｐｇｍｇＭａｏｒ：ＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅＶｅｔｅｒｉｎａｒＭｅｄｉｃｉｎｅｊｙＳｐｅｃｉａｌｔｙ；ＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏ＆ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙｇｙＧｈｉ打ａＡ＾ｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｇｙＮｏｖｅｍｂｅｒ２０１５，独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中己经注明引用和致谢的内容外，论文中不包含本人和其他人己经发表或撰写过的研巧成果，也不包含为获

4、得中国农业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名；诗时间：＞〇咬年／＞月＾＾日关于学位论文使用授权的说明本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定。本人同意中国农业大学有权保存及向国家有关部口和机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人同意中国农业大学将本学位论文的全部或部分内容授权汇编录入《中国博±学位论文全文数据库》或《中国化秀硕±学位论

5、文全文数据库》进行出版，并享受相关权益。（保密的学位论文在解密后应遵守此协议）八讶＂：学位论文作者签名ｆ时间父，５年月２＾日’＾／、／２／导师签名：Ａ时间；年月為ｊ摘要随着环境和生活方式的改变，支气管哮喘发病率逐年增加，而ｗ流感为代表的病毒感染引起的非过敏性哮喘也逐渐増多，，且常规的皮质类药物对此疗效甚微因此亟需研究病毒感染等引起的非过敏性哮喘发病过程，寻找潜在治疗方法。同时，流感作为多发的呼吸道疾病，在全球范围内危害较大Ｉ目前用于治疗流感的药物主要为神经氨酸

6、酶抑制剂和基质蛋白２（Ｍａｔｒｉｘｐｒｏｔｅｉｎ２，，Ｍ２）离子通道阻断剂但两类药物均存在耐药性逐渐增强和毒副作用等缺点，因此迫切需要研发和评价新型高效抗流感药物。一本论文由两部分研究组成。第部分通过建立Ｈ１Ｎ１亚型流感病毒诱导小鼠哮喘气道高反应（Ａ－ｉｒｗａＨｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔＡＨＲ）模型治疗非过敏性哮喘的有效方法。首先将Ｈ１Ｎ１，寻找潜在的ｙｙｐｙ，３亚型流感病毒Ａ／ＰｕｅｒｔｏＲｉｃｏ／８／１９３４（Ｐ艮８）Ｗｌ．５Ｘ１０ＥＩＤ５剂量滴鼻接种小鼠，发现小鼠肺脏

7、内［）７病毒在３ｄｐｉ挂到高峰，约为１０ＥｌＤ〇／；呼吸道症状明显，组织病理学变化显著；小鼠血清抗体５ｇ显著上升且在５ｄｉｌｕｎｒｅｓｉｓａｎｃｅ艮Ｌ）值可达到基础值的２５％，；ｐ时经乙醜甲胆碱刺激后肺阻力（ｔ３ｇ，形成典型的气道島反应（Ａ－ＡＨＲｉｒｗａＨｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔ）症状，与公认的过敏性卵清蛋白ｙｙｐｙ，＇／－—／—（Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）哮喘气道高反应相似。同样剂量感染Ｒａｇ２基因敲除小鼠，在感染５天后，Ｒａｇ２基因敲除小鼠也出现典型的ＡＨＲ症状。同时发现洗液（Ｂ

8、ｒｏｎｃｒａｖａｅ口山ｄ，支气管肺泡灌ｈｏａｌｖｅｏｌａｌｇ，—、ＢＡＦＬ）心５和心１３水平显著升高。通过流式细胞技术检测发现，ＰＲ８感染民ａｇ２Ｍ鼠后，肺脏ＩＬＣ２阳性细胞比例为１３．４％ＳＴ２ｍ民ＮＡ３｜思著高于对照组，小鼠肺脏中的水平上升倍，其配止－３３－３３体水平亦显著上升。将重组忙蛋白滴鼻给予未感染流感病毒小鼠，结果表明均可形成－３３单克隆抗体腹腔注射于ＡＨＲ模型小鼠明显的气道高反应用山，感染流感病毒后动物未；应一－出现