不同含量的锌对糖尿病肾病的作用及相关机制研究

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1、不同含量的锌对糖尿病肾病的作用及相关机制研究TheeffectsofdifferentconcentrationsofZincondiabetesnephropathyandtheirrelativemechanism作者姓名：杨帆专业名称：内科学研究方向：糖尿病肾病指导教师：罗萍教授学位类别：医学博士培养单位：吉林大学第二医院论文答辩日期：2015年5月26日授予学位日期：年月日（以下均为宋体五号字）论文评阅人：答辩委员会组成：姓名职称工作单位姓名职称工作单位寿张飞主任医师浙江大学附属第一医院主席崔满华教授吉林大学第二医院朱铁虹教授天津医科大学总医院委员苗里宁教授吉林大学第二医院史伟教授广

2、东省人民医院张萱教授吉林大学第二医院李文歌教授北京协和医院王力宁教授中国医科大学附属第一医院付平教授四川大学华西医院郝丽荣教授哈尔滨医科大学附属第一医院中文摘要不同含量的锌对糖尿病肾病的作用及相关机制研究糖尿病（diabetesmellitus，DM）是由葡萄糖产生和代谢异常导致内环境紊乱而引发的多因素的慢性代谢障碍性疾病。它的主要特点是由于胰岛的产生、分泌异常或二者皆可和胰岛素抵抗、炎症、氧化应激等造成的血糖和血脂代谢失衡。随着经济的迅猛发展、生活标准的提高、饮食和生活方式的改变和老龄化，糖尿病已经成为世界范围内的重要的公共健康问题，是继恶性肿瘤和心脑血管疾病之后的第三大威胁公共健康的疾病

3、。据统计糖尿病的全球患病人数在2000年已经达到1.51亿人，预计2030年在年龄大于20岁的人群中患病人数将达到5.52亿。糖尿病及其并发症的治疗给个人、家庭及社会都带来了沉重的经济负担，如何预防糖尿病和控制糖尿病并发症的发生发展，已经成为医学界迫于被解决的热点问题。糖尿病可以影响机体的多种器官系统，如肾脏系统、神经系统和眼睛等，随着时间的进展都可以导致严重的糖尿病并发症。作为糖尿病微血管疾病之一的糖尿病肾病，不仅是糖尿病最常见的并发症之一，也是糖尿病患者死亡的最主要病因之一。尽管控制血糖、血压、降低脂质水平和抑制肾素血管紧张素系统被用于治疗糖尿病，但糖尿病肾病的发生和发展仍是不可预防的。

4、糖尿病肾病的主要组织学特点是肾小球肥大、肾小球基底膜增厚、细胞外基质增多和最终的肾小球球性硬化。而氧化应激介导糖尿病对肾脏组织功能的不利影响；高血糖诱导的活性氧自由基干扰微血管和促进细胞外基质积聚。所以，如何调节氧化酶活性和提高抗氧化能力被认为是预防和延缓糖尿病肾病的发生和发展的重要手段之一。锌作为人体的必需微量元素之一，参与多种生理过程。同时，锌是蛋白的必要组成部分，主要参与维持细胞结构和细胞膜的稳定性。锌的功能包括可以维持人类基因组中2000多种锌依赖的转录因子的细胞结构稳定，并且对超过300多种锌金属酶的生物活性起着关键作用。在糖尿病状态下，常伴有锌缺乏。除了饮食过程中锌摄入不足，糖尿

5、病患者吸收和/或重吸收锌受损和尿锌排泄增加，都可以增加内源性锌的丢失。锌不仅在胰岛素作用和碳水化合物代谢中起着重要的作用，而且在机体的抗氧化机制中I也有着不可或缺的作用。目前，氧化应激已经被认为在糖尿病及其并发症的发病机制中至关重要。锌是超氧化物歧化酶等关键的抗氧化酶的重要组成部分，锌缺乏导致抗氧化酶的抗氧化能力下降，从而导致机体内氧化应激增加。但是不同含量的锌对糖尿病肾病的作用及其可能的具体机制尚不明确，为此我们进行了以下研究。我们给予8周龄的FVB雄性小鼠小剂量STZ（50mg/kg）连续腹腔注射5天，1周后通过小鼠尾静脉检测血糖，以血糖水平大于16.7mmol/L定为成功建立1型糖尿病

6、动物模型。成模后，我们给予美国ResearchDiets公司的商品化不同含量锌的成品饲料饲养糖尿病和对照组小鼠3个月，通过体内锌含量检测证实成功建立不同锌含量的1型糖尿病动物模型。然后，我们通过Westernblot，病理组织学检查等实验方法检测肾功能、肾脏病理改变、氧化损伤、炎症损伤和纤维化损伤，探讨不同含量的锌饲养对糖尿病小鼠诱导肾脏损伤的作用。随后，我们通过检测Nrf2及其下游抗氧化因子的表达水平，探讨不同含量的锌对糖尿病诱导肾脏损伤作用的可能机制。最后，我们检测AKT、GSK-3β及Fyn水平，进一步探讨锌对AKT及其下游相关代谢信号的激活作用，从而探讨锌、AKT和Nrf2之间可能的

7、关系。结果如下：1.不同含量的锌饲养糖尿病小鼠3个月，糖尿病各组小鼠间的血糖、体重和肾重/体重比值水平差异无显著性改变。2.在糖尿病各组中，低锌干预的糖尿病组小鼠的死亡率、ACR值和尿素氮值显著升高；正常锌和高锌干预可以改善上述症状，尤其是高锌干预。3.与其相应对照组比较，糖尿病组中肾脏氧化损伤指标SOD1和SOD2的表达下降，炎症指标PAI-1和TNF-α、纤维化指标CTGF和TGF-β1的表达增加；在糖尿