黄芪对镉致糖尿病肾病小鼠的作用及机制研究

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1、论文分类号：１学校代码：１０７０８学号：１５０４０３６龜淡基錡技大爹ＳＨＡＡＮＸＩＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦＳＣＩＥＮＣＥＬＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ硕士学位论文’ＴｈｅｓｉｓｆｏｒＭａｓｔｅｒｓＤｅｇｒｅｅ黄芪对镉致糖尿病肾病小鼠的作用及机制研究赵天雷指导教师姓名，龚频副教授：王兰教授学科名称：中药学论文提交日期：２０１８年３月论文答辩日期：２０１８年５月学位授予单位：陕西科技大学申请医学硕士学位论文论文题目：黄芪对镉致糖尿病肾病小鼠的作用及机制研究学科门类：医学一级学科：中药学培养单位：食品与生物工程学院硕士生：赵天雷导师：王

2、兰教授龚频副教授2018年5月StudyontheroleandmechanismofAstragalusagainstmicewithCd-inducedDiabeticNephropathyAThesisSubmittedtoShaanxiUniversityofScienceandTechnologyinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterofMedicineScienceByTianleiZhaoSupervisor:Prof.LanWangA/Prof.PinGongMay2018黄芪对镉致糖尿病肾病小鼠的作用

3、及机制研究摘要糖尿病伴随着多种并发症，糖尿病肾病（DN）是常见的微血管并发症的一种。DN具有复杂的发病机制，其中环境因素的作用越来越明显，流行病学研究发现，环境污染物重金属镉（Cd）可能会诱导机体发生DN，但作用机制尚不明确。而代谢组学可以对机体的代谢物进行全面系统的研究，在DN的研究方面具有独特的优势。本课题采用喂食高脂高糖饲料，同时长期腹腔注射低剂量的氯化镉来诱导Cd致DN小鼠模型。在对Cd致DN模型进行验证之后，利用代谢组学技术检测实验小鼠血清代谢物，寻找黄芪对Cd致DN相关的潜在的生物标志物。接着从体内的氧化抗氧化水平以及与标志物相关的通路蛋白水平变化对黄芪的作用机制进行研究，以期能够

4、对DN的预防和治疗提供一些思路和依据。（1）Cd致DN小鼠模型的建立和验证采用喂食高脂高糖饲料同时长期腹腔注射低剂量的氯化镉构建DN模型，检测生理生化指标以及进行组织形态学观察。这一部分的研究结果证明，Cd致DN模型组M组中小鼠空腹血糖相较于正常对照组K组显露出升高的趋势，同时与K组相比，肾脏脏器系数有明显的增加（**P<0.01），甘油三酯、总胆固醇含量与K组比较产生了显著变化（*P<0.05、**P<0.01），低密度脂蛋白含量显著高于K组（*P<0.05），高密度脂蛋白则呈现出下降的趋势，另外血清中的尿素氮和肌酐含量极显著高于对照组（**P<0.01，**P<0.01），尿肌酐含量极显著

5、低于K组（**P<0.01），尿微量白蛋白极显著高于对照组（**P<0.01）。而在给予黄芪治疗后，这些与之相关的能反应糖脂代谢、反映肾功能等的生化指标均产生了明显的改善，反应了在Cd诱导小鼠发生DN的情况下，黄芪能够对这种Cd致DN具有抑制作用。（2）Cd致DN小鼠及黄芪保护作用的代谢组学分析利用GC-MS以及LC-MS技术对采集的不同实验组小鼠的血清进行进样分析，通过代谢组学研究方法，对K组、M组和H组的小鼠的血清中所I有的内源性代谢物进行筛选，通过数据库对比确定潜在的生物标志物。这一部分的研究结果显示，脂类化合物在差异性生物标志物中占很大的比例，其中磷脂类包括磷脂酰甘油、磷脂酸、心磷脂、

6、溶血卵磷脂等，鞘脂类包括鞘磷脂等，甘油脂类包括单酰基甘油、甘油三酯。提示脂代谢紊乱在糖尿病肾病的发病机制中起重要作用。如M组血清中甘油三酯、半乳糖神经酰胺、LysoPC含量与K组相比均有了不同程度的升高（*P<0.05，*P<0.05，*P<0.05），鞘磷脂含量显著高于对照组（*P<0.05）。经过黄芪治疗后，LeukotrieneE3、Glycocholicacid和LysoPC(14:1(9Z))的含量水平均呈现可一定的恢复趋势。这些潜在生物标志物的改变与胰岛素信号通路与氧化应激通路密切相关。（3）Cd致DN小鼠发病机制以及黄芪的保护作用研究检测不同实验组小鼠肾脏中的抗氧化酶超氧化物歧化

7、酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT），氧化指标蛋白羰基化产物、丙二醛及一氧化氮（PCO、MDA、NO）。结果显示M组肾脏抗氧化指标SOD显著低于K组（**P<0.01），而CAT也有下降的趋势，氧化指标PCO、MDA含量分别显著高于K组（*P<0.05、**P<0.01），炎症因子NO含量显著高于K组（*P<0.05）；给予黄芪治疗后，抗氧化酶活性的下降趋势得到缓解（#P<0.05），而氧化指标的含