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《swi及dki对帕金森病患者脑灰质核团铁沉积及微观结构变化的联合研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
嗎、＾痛＂—１—二佔棘＼谈棘＇＞’！１。？：￣琴＊挺、＊－；—Ｖ＂、＊一试占乂＇，．批‘＾：＾茲巧奋誤、．＼，７襄鼓占准运公＾ｔ＇常常＾＾‘、‘‘－‘：－‘．，Ｖ－為抑：知於巧嘴ｒ毒套鍾Ｉ護新，硕：心学位论文．１藝麵、、＾、、；沁，ｖ；５％｜鮮’麵纖、擊’－，＾战績！典巧话；．；，；ｉ常藻芯聲地瞩嚷ＳＷＩ及ＤＫＩ对帕金森病患者脑灰质核团铁沉积及微观结构变化的联合研究ｉ＇：＇邏：－’．、’：，、＇‘＇．＊、、＇．＇．＾挪，滅：乂心主Ｌｉ々古、ｋｋ逆卿職作者姓义：麵去逆此一－；悔指导教师：－－－，麵……－－：：轉麵讓識Ｉ垂Ｓ 中图分类号密级SWI及DKI对帕金森病患者脑灰质核团铁沉积及微观结构变化的联合研究SWIandDKIStudyofBrainIronDepositionandMicrostructureChangeinGrayMatterNucleusinParkinson'sDisease高冰冰计：学位论文：45页表格：11个插图：24幅指导教师：苗延巍教授申请学位级别：硕士学位学科（专业）：影像医学与核医学培养单位：大连医科大学附属第一医院完成时间：二○一五年三月答辩委员会主席： 大连医科大学硕士学位论文独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在指导教师指导下进行的研究工作及所取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日 大连医科大学硕士学位论文关于学位论文使用授权的说明本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于（请在以下相应方框内打“√”）：1.保密□，在年解密后适用本授权书。2.不保密□。作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日 大连医科大学硕士学位论文目录一、摘要……………………………………………………………………1（一）中文摘要…………………………………………………………1（二）英文摘要…………………………………………………………4二、正文……………………………………………………………………7（一）前言………………………………………………………………7（二）材料和方法……………………………...……………………….81.研究对象..................................................................................81.1帕金森病（PD）...................................................................81.2健康对照组（HC组）..........................................................82.影像检查方案及参数..............................................................92.0CT平扫..............................................................................92.1MR扫描.............................................................................92.2MR数据处理及测量.........................................................92.2.1DKI数据.......................................................................92.2.2SWI数据.....................................................................113.统计学方法............................................................................12（三）结果....…………………………………………………….....….131.PD组、HC组的临床资料.......................................................132.PD、HC组各核团各DKI参数的侧别差异............................133.PD组与HC组的DKI参数比较...........................................13 大连医科大学硕士学位论文3.1MK值、Ka值及Kr值........................................................133.2MD值、Da值及Dr值.........................................................133.3FA值..................................................................................143.4PD组各核团DKI参数值的改变.....................................144.DKI各参数诊断PD的能力..................................................145.DKI参数与MMSE评分的相关性.........................................156.PD组、HC组各核团Phase值的侧别差异..........................167.PD组各核团Phase值的变化..............................................168.各核团Phase值诊断PD的效能..........................................179.PD组各核团间Phase值的相关性分析..............................1810.PD组各核团DKI参数与Phase值的相关性分析...............1911.Phase值与MMSE评分的相关性.....................................20（四）讨论……………………………………………….…………….21（五）结论………………….......………………………..……….…….27附录1.....................................................................................................28（六）参考文献……………………….....…………………………….30三、综述………………………………………………………………...…32（一）综述……………………………………………………………33（二）参考文献…………………………………………………….….39五、攻读学位期间发表文章情况……………………………...………44六、致谢………………………………....………………………………45 大连医科大学硕士学位论文SWI及DKI对帕金森病患者脑灰质核团铁沉积及微观结构变化的联合研究硕士研究生：高冰冰指导教师：苗延巍教授专业名称：影像医学与核医学摘要目的：本研究应用磁敏感加权成像（susceptibilityweightedimaging,SWI）及弥散峰度成像（diffusionkurtosisimaging，DKI）对特发性帕金森病(idiopathicParkinson’sDisease，PD)患者及健康对照组(healthycontrols，HC)的脑灰质核团进行测量及分析，探讨PD患者灰质核团脑铁沉积与微结构变化的关系，并寻求评估PD病情变化的影像学指标。材料与方法：本研究获得了医院伦理委员会的审核批准，是一组前瞻性研究。研究对象分别为特发性帕金森病组（PD组）和健康对照组（HC组）：其中，PD组是35例经临床确诊的PD患者，男性18例，女性17例，年龄51～82岁，平均年龄67.00±8.76岁；HC组是23名年龄(54～72岁，平均66.48±5.2岁）、性别（男12例，女11例）均与PD组匹配的健康志愿者。收集两组受试者的相关的临床资料，所有受试者均进行简易精神状态评价量表评分（MMSE）。所有受试者均在3.0TMRI机上行常规MRI序列、DKI及SWI扫描。分别测量所有受试者双侧的红核、黑质、丘脑、壳核、苍白球、尾状核头共6个部位的MK值、Ka值、Kr值、MD值、Da值、Dr值、FA值及Phase值。应用社会科学统计软件包（statisticspackageforsocialscience，SPSS）17.0版进行数据分析：应用两独立样本t检验法检验PD组、HC组组间的各核团DKI、SWI参数值的差异性；并通过ROC曲线分析各DWI及SWI参数对PD的诊断效能；采用Spearmans相关分析分析DKI、SWI参数变化与MMSE评分的相关性，PD组内不同部位间SWI参数值间的关联性，及各核团DKI参数值与SWI参数值之间的关联性。1 大连医科大学硕士学位论文结果：1.与HC组比较，PD组黑质的MK值减低，苍白球的MK值升高；红核、黑质、丘脑的Ka值下降；壳核、红核的Kr值减低，苍白球、黑质的Kr值升高（P值均＜0.05）。2.与HC组比较，PD组的丘脑、壳核、苍白球、红核、黑质的MD值均升高；红核、丘脑、苍白球、黑质的Da值不同程度升高；黑质、苍白球的Dr值升高（P值均＜0.05）。3.与HC组比较，PD组壳核的FA值减小，苍白球、红核的FA值升高（P值均＜0.05）。4.各核团ROC曲线下面积以苍白球Dr值最大，为0.830，其次AUC从大到小依次为苍白球的MD值、红核的Da值、黑质的MD值、苍白球的Da值、黑质的Da及Dr值、苍白球的Kr值、壳核的MD值，它们的AUC分别为0.811、0.796、0.775、0.763、0.742、0.724、0.716、0.701。5.相关分析发现弥散峰度参数（MK值、Ka值、Kr值）与MMSE有不同程度的正相关性，其中，以苍白球的Ka值相关性最大（r=0.458，P=0.006）；而与MMSE评分表现为负相关的参数全部集中在弥散率参数值（MD值、Da值及Dr值）中，其中，以丘脑的MD值最相关（r=-0.408，P=0.019）。6.与HC组相比，黑质、红核、苍白球、尾状核头的Phase值下降，PD组右壳核Phase值升高（P＜0.05）。7.黑质Phase值的AUC最大，为0.887，其次从大到小依次为尾状核头、苍白球、红核，它们的AUC分别为0.702、0.698、0.664。8.黑质的Phase值与红核、苍白球、尾状核头、丘脑的Phase值间均有正相关性（P<0.05），其中，黑质与红核、苍白球Phase值的相关性最大（r=0.451，P=0.000；r=0.618，P=0.000）。9.黑质的Phase值与Kr值、红核的Phase值与Da值之间存在正相关性（r=0.349，P=0.030；r=0.414，P=0.009）；左壳核的Phase值与FA值之间存负相关性（r=-0.437；P=0.009）。10.相关分析发现，黑质、苍白球的Phase值与MMSE有一定的正相关性，其中，黑质的相关性最大（r=0.349，P=0.030）。2 大连医科大学硕士学位论文结论：1.DKI是一种定性诊断PD的MRI新技术；DKI参数值可以量化评估PD患者脑锥体外系灰质核团微观结构的变化。2.PD患者锥体外系的多个灰质核团均存在铁的过度沉积，且不同核团间相互影响。3.通过ROC分析，研究发现黑质的Phase值、苍白球Dr值是诊断PD的最佳指标。4.PD患者黑质、红核、壳核的铁过度沉积与微结构改变具有一定的关联性。关键词：帕金森病磁共振成像弥散峰度成像磁敏感加权成像灰质核团3 大连医科大学硕士学位论文SWIandDKIStudyofBrainIronDepositionandMicrostructureChangeinGrayMatterNucleusinParkinson'sDiseasePostgraduate:GaoBingbingSupervisor:Prof.MiaoYanweiMajor:MedicalimagingandnuclearmedicineAbstractObjective:Toinitiallyexploittheclinicalapplicationvalueofsusceptibilityweightedimaging(SWI)anddiffusionkurtosisimaging(DKI)onbrainmicrostrusturedamageinParkinson’sdisease(PD)bymeasuringthediffusionkurtosisdataandthephasevalueofsixgraymatternucleus.MaterialsandMethods:Thisprospectivestudywasapprovedbythehospitalethicscommittee.Thesubjectsweredividedintotwogroups,PDgroupandhealthycontrol(HC)group.Thirty-fivecasesofclinicallyconfirmedPDpatientswereparticipatedintothisstudy,including18malesand17females(meanage67.00±8.76years).Twenty-threehealthyvolunteerswhoseageandgendermatchedwithPDgroupwereascontrolgroup(12males,11females,meanage66.48±5.2years).Theclinicaldataofallthesubjectswerecollected,andthementalstatuswasalsoevaluatedforeverycasethroughMMSEtablebyoneneurologist.AllpatientsperformedconventionalMRIscan,DKIandSWIsequence.BilateralMKvalue,Kavalue,Krvalue,MDvalue,Davalue,Drvalue,FAvalueandPhasevalueoftheheadofcaudatenuclei,putamen,globuspallidus,thalamus,rednucleus,substantianigraweremeasured.Twoindependentsamplest-testwasusedtocomparethemeanvaluesofparametersinallbrainregionsbetweenthePDandHCgroups.Receiveroperatingcharacteristic(ROC)testwasusedtoassesstheabilityofeachDKIorSWIparameterineveryregionindistinguishingthetwogroups.ThecorrelationsofbetweenDKI、SWIparametersandMMSEscore,theSWIparametersbetweeneachdifferenttwonucleus,andtheDKIandSWIparameterofeachnucleiofPDgroupwere4 大连医科大学硕士学位论文alltestedusingSpearmanscorrelation.Allmeasurementdataswereshownasmeanvalueandstandarddeviation.AllstatisticalresultswereP≤0.05asstatisticallysignificant.Results:1.ComparedtotheHCgroup,themeanvalueofMKinPDgroupsignificantlydecreasedinsubstantianigra,whilemarkedlyincreasedinglobuspallidus;Kavaluedecreasedinthalamus,rednucleus,substantianigra;Krvaluedecreasedinputamen,rednucleuswhileincreasedinglobuspallidusandsubstantianigra(allP＜0.05).2.ComparedtotheHCgroup,MDvalueinPDgroupsignificantlyincreasedinputamen,globuspallidus,thalamus,rednucleusandsubstantianigra;Davalueincreasedinglobuspallidus,thalamus,rednucleusandsubstantianigra;Drvalueincreasedinglobuspallidusandsubstantianigra(allP＜0.05).3.ComparedtotheHCgroup,FAvalueinPDgroupsignificantlydecreasedinputamenwhileincreasedinglobuspallidusandrednucleus(allP＜0.05).4.ThebiggestareaunderROCcurve(AUC)valueof0.830belongstoDrvalueintheglobuspallidus.Inturn,theAUCof0.811,0.796,0.775,0.763,0.742,0.724,0.716and0.701wasattributedtotheMDvalueinglobuspallidus,theDavalueinrednucleus,theMDvalueinsubstantianigra,theDavalueinglobuspallidus,theDaandDrvalueinsubstantianigra,theKrvalueinglobuspallidus,andtheMDvalueinputamen.5.Inallregions,mostofthediffusionkurtosisparameters(MK,KaandKrvalues)showedpositivecorrelationwithMMSEscore,amongwhich,theKavalueinglobuspallidushasthebestcorrelationwithMMSEscore(r=0.458,P=0.006).Simultaneously,thediffusivityparametersexhibitedtheseveralnegativecorrelationswithMMSEscore,amongwhich,theMDvalueinthalamusshowedthebestcorrelationwiththeMMSEscore(r=-0.408,P=0.019).6.ComparedtotheHCgroup,thePhasevaluedecreasedinsubstantianigra,rednucleus,globuspallidusandtheheadofcaudatenucleiwhileincreasedinputamen(allP＜0.05).7.ThebiggestareaunderROCcurve(AUC)valueof0.887belongstoPhasevalueinsubstantianigra.Inturn,theAUCof0.702,0.698and0.664wasattributedtothe5 大连医科大学硕士学位论文Phasevalueintheheadofcaudatenuclei,globuspallidusandrednucleus.8.ThePhasevalueinsubstantianigrashowedsignificantpositivecorrelationwithitofrednucleus,globuspallidus,theheadofcaudatenucleiandthalamus,amongwhich,thephasevaluebetweensubstantianigraandrednucleushasthebestcorrelation(r=0.451,P=0.000).9.ItshowedpositivecorrelationbetweenthePhasevalueandKrvalueinsubstantianigra(r=0.349,P=0.030)andthePhasevalueandDavalueinrednucleus(r=0.414,P=0.009);meanwhile,negativecorrelationbetweenthePhasevalueandFAvalueinleftputamen.10.CorrelationanalysisfoundedthatthePhasevalueinsubstantianigraandglobuspallidushaskindofpositivecorrelationwithMMSEscore,inwhichthesubstantianigrahasthebettercorrelation(r=0.349,P=0.030).Conclusion:1.AsanewMRItechnique,DKIcanqualitativelydiagnoseParkinsonDisease;theDKIparametersalsocanquantitativelyevaluatethechangeofmicrostructureinextrapyramidalsystemgraymatternucleusofPDpatients.2.TheironoverloadexistsineverygraymatternucleusoftheextrapyramidalsysteminPDpatients,andtherearesomeeffectsamongthem.3.TheROCanalysisfoundthatthePhasevalueinsubstantianigraandDrvalueinglobuspalliduscouldbeasthebestindividualbiomarkersofdifferentiationPDpatienttocontrol.4.Therearesomerelationbetweentheironoverloadandthechangeofmicrostructureinsubstantianigra,rednucleusandputamenofPDpatients.Keywords:Parkinson’sDiseaseMagneticResonanceImagingDiffusionKurtosisImagingSusceptibilityWeightedImagingGrayMatterNucleus6 大连医科大学硕士学位论文SWI及DKI对帕金森病患者脑灰质核团铁沉积及微观结构变化的联合研究硕士研究生：高冰冰指导教师：苗延巍教授专业名称：影像医学与核医学前言帕金森病（Parkinson’sDisease，PD）的主要病理学改变是中脑黑质致密部多巴胺能神经元变性、缺失，残存胞体内路易斯小体（Lewybody）形成，而这一现象目前只有通过组织学检查才能得到证实，而在活体中难以直接证实。目前，本病的诊断主要为临床诊断，通过运动障碍症状与体征，如静止性震颤、步态异常、肌张力增高等以及各种临床评分来判断。影像学是PD定性诊断和病情评估重要的手段。SPECT能够显示的多巴胺转运体的减少，对本病的诊断效能较高，但因其有辐射性及空间分辨率低等客观问题；PET-CT能够反映PD患者脑组织代谢情况，但是仍存在高辐射和高额费用等问题，临床上难以普遍应用[1]。相比而言，MRI无辐射、空间分辨力高、软组织分辨力高，对PD评估的临床应用较为广泛。常规的MRI检查如T1WI、T2WI等，可通过观察不同脑组织结构的大小、体积的变化来与其他伴有帕金森症状的病变相鉴别，诊断并不具有特异性。迄今为止，国内外尚缺乏诊断PD的MRI敏感性标记物，难以较早发现病变和量化病情。病理研究证实，PD患者一些脑结构铁代谢异常，以黑质最明显，铁的沉积增加[2]。脑组织内过量的铁沉积，可以激发、促进自由基的产生，从而导致脂质过氧化，神经细胞损伤、死亡；还可以改变细胞周围环境，使其对毒素或致病因子更加敏感[3]。相比T2WI及T2*WI序列，SWI能够更加敏感而准确地检测脑组织内微量铁的存在[4]。另外，Geng等研究发现，PD患者较对照组的中脑水平（黑质、红核）、基底节水平（壳核、苍白球）和皮层水平均有不同程度的萎缩[4,5]。病理研究证实这与黑质神经元的崩解、缺失等一系列改变有关，提示黑质内存在神经元等微结构的变化。然而，常规MRI序列仅能显示PD患者较晚出现的脑结构变化，难以早7 大连医科大学硕士学位论文期发现微结构的改变。国内外已有学者着力于利用MRI技术来分析脑微结构早期变化，包括DTI、MRS[6,7]。近年来，弥散峰度成像（diffusionkurtosisimage,DKI）的研发并应用进一步克服了DTI的不足[6]。KamagataK等研究显示应用DKI探查PD的脑白质改变较DTI敏感，而且DKI可以用来评估存在横向纤维交叉区域的水分子弥散情况[7]。尽管已经有学者开始从铁沉积、微结构变化等不同角度分别利用SWI及DKI进行了前期研究，取得了一些成果。但是，PD患者灰质核团铁过多沉积与其微结构的变化之间是否存在必然的关联性，是核团内铁的沉积导致的微结构改变，或是由微结构的改变进一步加剧的铁过多沉积尚不清楚。另外，能否通过量化铁沉积状况与微结构的改变来评估病情也不清楚。因此，本研究拟应用SWI与DKI对健康人与PD患者进行联合对照研究，探索锥体外系这一神经通路上的多个灰质核团铁沉积与微观结构的改变状况，研究二者间的关联性，并进一步寻求对PD诊断敏感的MRI指标。材料与方法1.研究对象本研究是前瞻性研究；所有受试者（PD、HC组）均对本研究知情同意，并自愿签署知情同意书。1.1帕金森病组（PD组）选取2013年5月至2014年5月期间的35例在我院神经内科住院治疗且临床确诊为PD的患者，其中女性17例，男性18例，年龄51～82岁，平均年龄（67.00±8.76）岁，病程3～10年。所有患者均为右利手。入组标准：①符合中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组的PD诊断标准；②除外继发性帕金森综合；③除外颅脑炎症、肿瘤、外伤史、手术史者等；④除外接受过外科治疗的原发性PD者；⑤结合脑部CT，除外双侧苍白球有生理性和（或）病理性钙化者。1.2健康对照组（HC组）对照组由23名性别、年龄分别与PD组相匹配的正常人组成，其中女性11例，男性12例，年龄54～72岁，平均年龄（66.48±5.20）岁。所有志愿者均为右利手。入组标准：①既往体健者，一般检查及神经功能检查无异常，认知功能良好；②无遗传病史，无脑部炎症、肿瘤、外伤史、手术史；③MMSE≥27分；④T2WI8 大连医科大学硕士学位论文及T2FLAIR信号正常，或者轻度异常者（T2FLAIR有轻度白质疏松改变，Fazekas量表1级）。2.影像检查方案及参数2.0CT平扫所有被试者均行16排PhilipsCT扫描，除外脑实质的生理性和病理性钙化。2.1MRI扫描检查机器均为美国GESignaHDXT3.0TMRI机及配套的8通道头线圈；扫描序列包括常规MRI序列及DKI、SWI扫描；扫描基线选择平前-后联合水平；扫描范围从枕骨大孔至颅顶。DKI采用双自旋平面回波（SE-EPI）序列进行扫描，b值为0s/mm2，1000s/mm2，2000s/mm2，15个方向。各扫描序列及详细参数见表1。表1MRI扫描参数TRTETI层厚层间距FOV名称矩阵(ms)(ms)(ms)(mm)(mm)(cm×cm)T1WI250025/6122.0×19.8320×256T2WI5000118/6122.0×19.8320×256T2Flair900017222506122.0×22.0256×192DKI10000107/4024.0×24.0128×128SWI5320/2024.0×24.0512×5122.2MRI数据处理及测量2.2.1DKI数据将所有受试者的DKI原始图像在ADW4.4后处理工作站Functool2软件上处理后，获得平均弥散峰度（meankurtosis，MK）图、横向峰度（axialkurtosis，Ka）图、径向峰度（radialkurtosis，Kr）图、平均弥散率（meandiffusivity，MD）图、横向弥散率（axialdiffusivity，Da）图、径向弥散率（radialdiffusivity，Dr）图及各向异性分数（fractionalanisotropy，FA）图。在T2WI确定感兴趣区（regionofinterest，ROI），选择红核、黑质、丘脑、壳核、苍白球、尾状核头共6个核团显示最大最清晰的层面，双侧对称测量各核团，在核团上放置类圆形ROI，ROI要9 大连医科大学硕士学位论文小于核团，并且避免血管、脑脊液等伪影，大小约10-15个像素。记录同一ROI的各DKI参数值：MD值、Da值、Dr值、MK值、Ka值、Kr值及FA值，各核团在相同层面分别用同一ROI测量三次，其均值计为相应参数值（部分核团测量图见图1-11）。图1图2图3图4图5图6图7图810 大连医科大学硕士学位论文图9图10图11图1-11PD患者，男，56岁，病程7年。图1-2是双侧尾状核头、壳核、苍白球及红核、黑质测量层面的T2FLAIR图；图3-5是各核图的MK测量图；图6-8是各核图的MD测量图；图9-11是各核团的FA测量图。其中，图2，5，8，11均为同一层面，图中的弯箭头为黑质，直箭头为红核；图1，4，6，9均为同一层面，图中弯箭头为尾状核头，直箭头为苍白球；图4，7，10与图1均为同一层面，图中弯箭头为壳核，直箭头为苍白球。2.2.2SWI数据用神经影像信号处理软件（SignalprocessinNeuroimaging,SPIN）处理所有受试者的SWI扫描图像，结合最小密度重建图（MIP），在滤过后的相位图（FPI）上于双侧红核、黑质、丘脑、壳核、苍白球、尾状核头显示最清晰、且与DKI测量层面最接近的层面上手动勾画各结构的完整轮廓来测量其phase值，连续测量3个层面，其平均值为其最终测量值。避开血管及骨气接触面的伪影。由一名操作者独立完成所有测量工作。测量方法如图12：11 大连医科大学硕士学位论文图12图12是双侧尾状核头、壳核、苍白球及红核、黑质测量层面的FPI图，同一部位取相邻的三个层面测量。3.统计学方法应用社会科学统计软件包（statisticspackageforsocialscience，SPSS）17.0对2分析获得的数据。首先比较PD组、HC组的性别(检验)和年龄(t检验)，两组数据的组间性别、年龄分别无明显统计学差异是两组数据存在可比性的前提条件。在此基础上，分别用配对t检验比较PD组和HC组各组内各核团各DKI、SWI参数值有无侧别差异：若有差异，则对核团左、右侧的参数均值分别做两独立样本t检验分析；若无侧别差异，则对各部位双侧的参数均值进行两独立样本t检验分析。应用ROC曲线评价各DKI及SWI参数对PD的诊断效能；采用Spearmans相关分析分析DKI、SWI各参数变化与MMSE评分的相关性，PD组内不同部位间SWI参数值间的关联性，及各部位DKI参数值与SWI参数值之间的关联性。结果1.PD组、HC组的临床资料（表2）1.1PD组与HC组的年龄无明显差异（t检验，t＝0.284，P＝0.777）。1.2PD组与HC组的性别无明显差异（卡方检验，2=0.069，P=0.793）。12 大连医科大学硕士学位论文表2PD组、HC组临床资料组别PD组HC组P值病例数（例）3523-年龄（岁）67.00±8.7666.48±5.200.78性别（男/女）18/1712/110.96MMSE（分）22.91±4.2729.91±0.420.002.PD组、HC组各核团各DKI参数的侧别差异PD组、HC组各核团的MD值、Da值、Dr值、MK值、Ka值、Kr值及FA值均无侧别差异（P>0.05）。3.PD组与HC组的DKI参数比较（详细参数见表3，附录1）3.1MK值、Ka值及Kr值与HC组比较，PD组黑质的MK值减低，苍白球的MK值升高，且具有统计学意义（P＜0.05）；丘脑、尾状核头、壳核红核的MK值略减低，但差异不具有统计学意义（P＞0.05）。PD组丘脑、红核、黑质及的Ka值减低（P＜0.05）；苍白球、壳核、尾状核头的Ka值有减低（P＞0.05）。PD组壳核、红核的Kr值减低，苍白球、黑质的Kr值升高（P＜0.05）；尾状核头的Kr值减低，丘脑的Kr值升高（P＞0.05）。3.2MD值、Da值及Dr值与HC组比较，PD组的丘脑、壳核、苍白球、红核、黑质的MD值均升高，并且具有统计学差异（P＜0.05）；尾状核头的MD值有下降，但没有明显统计学差异（P＞0.05）。PD组丘脑、苍白球、红核、黑质的Da值均升高（P＜0.05）；壳核和尾状核头的Da值上升（P＞0.05）。PD组苍白球、黑质的Dr值升高（P＜0.05）；丘脑、尾状核头、壳核及红核的Dr值升高（P＞0.05）。3.3FA值与HC组比较，PD组壳核的FA值减小，苍白球、红核的FA值升高，且均具有统计学差异（P＜0.05）；黑质的FA值减小，丘脑、尾状核头的FA值升高，但不13 大连医科大学硕士学位论文具有统计学意义（P＞0.05）。3.4PD组各核团DKI参数值的变化统计发现，黑质、苍白球只有1个DKI参数值无统计学差异；红核有2个；丘脑、壳核分别有4个；而尾状核头的各DKI参数值均无统计学差异（见表3，附录1）。4.DKI各参数诊断PD的能力ROC曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）分析显示，苍白球Dr值鉴别PD与健康者的AUC最大，为0.830，然后从大到小依次为苍白球的MD值、红核的Da值、黑质的MD值、苍白球的Da值、黑质的Da及Dr值、苍白球的Kr值、壳核的MD值，它们的AUC分别为0.811、0.796、0.775、0.763、0.742、0.724、0.716、0.701（部分ROC曲线见图13-15）。根据曲线下面积及诊断灵敏度+特异度的和进行判断取值，它们各自的最佳诊断界值、灵敏度及特异度见表4。表4DKI参数值诊断PD的效能部位参数值曲线下面积诊断界值灵敏度特异度苍白球Dr0.8300.8250.6570.870苍白球MD0.8110.9790.6570.870红核Da0.7961.2850.6860.783黑质MD0.7750.9000.7140.826苍白球Da0.7631.4500.4571.000黑质Da0.7421.5600.7140.826黑质Dr0.7240.5760.6000.913苍白球Kr0.7160.8290.7430.652壳核MD0.7010.8900.5710.78314 大连医科大学硕士学位论文图13图14图15图13苍白球Dr值的ROC图，AUC=0.830，鉴别PD和健康人的最佳诊断界值为0.825，其灵敏度为0.657，特异度为0.870。图14苍白球MD值的ROC图，AUC=0.811，最佳诊断界值为0.979，其灵敏度为0.657，特异度为0.870。图15红核Da值的ROC图，AUC=0.796，最佳诊断界值为1.285，其灵敏度为0.686，特异度为0.783。5.DKI参数与MMSE评分的相关性将受试者的DKI参数值与临床MMSE评分进行相关分析，发现MK值、Ka值、Kr值与MMSE有不同程度的正相关性，其中，以苍白球的Ka值相关性最大（r=0.458，P=0.006）。而所有弥散率参数值（MD值、Da值及Dr值）与MMSE评分均呈负相关，其中，以丘脑的MD值最相关（r=-0.408，P=0.015）。具体结果见表5、6。苍白球Ka值与MMSE评分的散点图见图16。表5DKI峰度参数与MMSE正相关分析评分部位统计值MKKaKrr值0.2840.3890.130黑质P值0.0980.0210.456r值0.4280.4580.340苍白球MMSEP值0.0100.0060.046r值0.3530.3370.210红核P值0.0380.0480.226注：r表示相关系数，P表示置信度（双侧）。15 大连医科大学硕士学位论文表6DKI弥散率参数与MMSE负相关分析评分部位统计值MDDaDrr值-0.408-0.384-0.241丘脑P值0.0150.0230.163r值-0.369-0.280-0.340MMSE尾状核头P值0.0290.1040.045r值-0.091-0.354-0.043红核P值0.6020.0370.805注：r表示相关系数，P表示置信度（双侧）。图16苍白球Ka值与MMSE评分的散点图6.PD组、HC组各核团Phase值的侧别差异仅PD组的双侧壳核的Phase值存在侧别差异（t=2.696，P=0.010)，左侧壳核较右侧略高，两侧差值的平均值为0.010；余PD组、HC组各部位的Phase值均无侧别差异。7.PD组各核团Phase值的变化与HC组相比，黑质、红核、苍白球、尾状核头的Phase值下降，PD组右侧壳核Phase值升高，且均具有统计学差异（P＜0.05）；左侧壳核的Phase值虽然有升高，但这种改变没有统计学差异（P＞0.05，见表7）。16 大连医科大学硕士学位论文表7PD组与HC组的Phase值对比PD组HC组P值黑质-0.173±0.071↓-0.103±0.0400.000红核-0.118±0.081↓-0.073±0.0460.023苍白球-0.083±0.072↓-0.055±0.0280.031尾状核头-0.061±0.030↓-0.049±0.1440.042左壳核-0.069±0.045-0.073±0.0220.665右壳核-0.057±0.038↑-0.073±0.0220.045注：“↑”表示PD组的参数比HC组升高，“↓”表示PD组参数比HC组下降（且均P＜0.05）。8.各核团Phase值诊断PD的效能ROC曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）分析显示，黑质Phase值的鉴别PD与健康者的AUC最大，为0.887，其后从大到小依次为尾状核头、苍白球、红核，它们的AUC分别为0.702、0.698和0.664（黑质与尾状核头的ROC曲线见图17、18）。它们各自的最佳诊断界值、灵敏度及特异度见表8。表8Phase值诊断PD的效能部位曲线下面积诊断界值灵敏度特异度黑质0.8870.1220.9230.800尾状核头0.7020.0600.5640.850苍白球0.6980.0730.5900.850红核0.6640.1350.3330.95017 大连医科大学硕士学位论文图17图18图17黑质Phase值的ROC图，AUC=0.887，最佳诊断界值点为0.122，其灵敏度为0.923，特异度为0.800。图18尾状核头Phase值的ROC图，AUC=0.702，最佳诊断界值点为0.060，其灵敏度为0.564，特异度为0.850。9.PD组各核团间Phase值的相关性分析将PD组各灰质核团间Phase值进行相关性分析，发现黑质的Phase值与红核、苍白球、尾状核头、丘脑的Phase值间均有正相关性（P<0.05），其中，黑质与苍白球Phase值的相关性最大（r=0.618，P=0.000，见表9）。黑质与苍白球、红核Phase值相关性的散点图（见图19、20）。表9PD组各部位Phase值的相关性分析部位苍白球红核尾状核头丘脑r值0.6180.4510.3120.361黑质P值0.0000.0000.0160.033注：r表示相关系数，P表示置信度（双侧）。18 大连医科大学硕士学位论文图19图20图19黑质与红核phase值相关性的散点图图20黑质与苍白球phase值相关性的散点图10.PD组各核团DKI参数与Phase值的相关性分析将PD组各灰质核团Phase值与其相应DKI参数进行相关分析，发现黑质的Phase值与Kr值、红核的Phase值与Da值之间存在正相关性（r=0.349，P=0.030；r=0.414，P=0.009）；左壳核的Phase值与FA值之间存负相关性（r=-0.437；P=0.009）；其它核团的Phase值与相应DKI参数值未见明显相关性。具体结果见表10。黑质、左壳核Phase值与其相关DKI参数值的散点图（见图21、22）。表10各部位Phase值与相应各DKI参数的相关性分析部位统计值KaKrMKDaDrMDFAr值-0.1600.3490.2080.057-0.208-0.0420.197黑质P值0.92300.0300.2030.7280.2050.8010.230r值0.046-0.261-0.2540.4140.141-0.251-0.081红核P值0.7820.1090.1190.0090.3910.1230.626r值-0.023-0.052-0.063-0.048-0.092-0.101-0.039苍白球P值0.8890.7550.7030.7700.5770.5400.815r值-0.027-0.0370.116-0.0100.0090.000-0.121尾状核头P值0.8700.8210.4820.9510.9550.9960.464r值-0.1690.110-0.102-0.1490.109-0.026-0.437左壳核P值0.3320.5290.5590.3920.5340.8840.009r值-0.048-0.173-0.213-0.085-0.084-0.0690.086右壳核P值0.7830.3190.2190.6260.6300.6930.622注：r表示相关系数，P表示置信度（双侧）。19 大连医科大学硕士学位论文图21图22图21黑质Phase值与Kr值的散点图图22左壳核Phase值与FA值的散点图11.Phase值与MMSE评分的相关性将受试者的Phase值与临床MMSE评分进行相关分析，发现黑质、苍白球的Phase值与MMSE有一定的正相关性，其中，黑质的相关性最大（P=0.000，r=0.449）。尾状核头、壳核、红核与MMSE评分均没有显著相关性。具体结果见表11。黑质、苍白球Phase值与MMSE评分的散点图见图23、24。表11Phase值与MMSE相关分析评分统计值Phase值测量部位黑质红核苍白球左壳核右壳核尾状核头r值0.4490.2080.283-0.153-0.2260.223MMSEP值0.0000.1140.0300.2470.0850.089注：“－”表示负相关。r表示相关系数，P表示置信度（双侧）。图23图24图23黑质Phase值与MMSE评分的散点图图24苍白球Phase值与MMSE评分的散点图20 大连医科大学硕士学位论文讨论本研究发现，PD组与HC组的DKI参数值之间存在明显差异，DKI参数值与临床MMSE评分具有一定的相关性，DKI可以作为检测PD及病情严重程度的一种手段。PD组与HC组的SWI参数值之间亦存在明显差异，提示核团的Phase值变化也是诊断帕金森病的一种指标。不同核团的Phase值之间具有一定的相关性，同一核团的DKI参数与SWI参数间也具有一定的相关性，提示帕金森病患者存在功能解剖区域广泛范围内的微结构的改变，这种改变与铁的沉积有一定相关性。1.DKI各参数值1.1平均弥散峰度（meankurtosis，MK）MK值代表空间各方向上弥散峰度值的平均值，不依赖组织结构的空间方位，脑灰、白质均可分析应用。MK值的大小与所选取区域的结构复杂程度有关，结构复杂程度愈高，其内水分子的弥散运动愈不符合高斯分布，MK值就更大。MK值的大小在0到3之间，数值越接近于0，组织结构复杂程度越小，越接近高斯运动；反之，接近于3表示组织结构复杂程度越大，越偏离高斯运动。MK值有正负之分，由于MK值采用的是多个b值且与扩散敏感梯度场施加方向相同的MK的平均值，当水分子扩散方向与施加的扩散敏感梯度场的方向间的夹角超过90度时，MK值为负值；反之，为正值。1.2径向峰度(radialkurtosis，Kr)Kr值指主要弥散正交方向上的峰度平均值。和DTI一样，DKI也具有3个特征值，即K1值、K2值和K3值，其中K1值是平行于纤维走向的弥散峰度值，而K2值与K3值是垂直于纤维走向的弥散峰度值。由于平行纤维方向的弥散度较不受限，K1值比较小，而垂直纤维方向的弥散较受限，所以显现出较大的峰度值。常使用Kr=(K2+K3)/2来描述垂直于纤维方向的弥散峰度值，非正态分布水分子在垂直纤维束方向弥散受限越明显，Kr值越大。反之，水分子弥散越不受限，则Kr值越小。21 大连医科大学硕士学位论文1.3轴向峰度（axialkurtosis，Ka）Ka值反映主要在平行于白质束方向的弥散状况，上述已知，Ka=K1，Ka值一般较Kr明显小，因此，当白质束方向上的水分子弥散运动发生变化时，检测Ka值变化的敏感度较高。1.4各向异性分数（fractionalanisotropyofkurtosis，FAK）FAK值反映水分子各向异性成分占整个弥散张量的比例，与DTI的FA值一样，取值从0－1。1.5平均弥散率（meandiffusion，MD）、纵向弥散率（radialdiffusion，Dr）及横向弥散率（axialdiffusion，Da）MD值反映水分子的整体弥散水平和弥散阻力的情况，它与水分子的弥散方向无关，只表示弥散的大小。水分子弥散越快，MD值越大。Dr值反映主要弥散正交方向上的弥散率。Da值反映平行于纤维束方向的弥散率。2.正常人脑结构的DKI研究郑慧鑫等对60名健康志愿者脑内灰白质结构的DKI研究显示：丘脑、豆状核及尾状核头的MK值明显低于内囊（前肢、后肢）、胼胝体（压部、膝部）、半卵圆中心及额、颞、顶叶白质。额叶、颞叶、胼胝体（压部、膝部）、半卵圆中心、丘脑、内囊后肢、尾状核头的FA值、MK值分别与年龄呈负相关，MD值随着年龄的增大而升高[8]。一组对PD患者前扣带回的DKI研究显示，扣带回区的FA值、MK值较健康对照组明显降低，其中MK值对PD的诊断效能最佳[9,10]。Nilssom等对不同年龄段的健康成人大脑进行定量研究发现：丘脑、额叶白质、半卵圆中心、胼胝体膝部等部位的MK值与年龄呈明显负相关，且与年龄呈线性回归，而MD值和FA值与年龄没有相关性[11,12]。3.PD患者DKI参数值改变的病理基础和可能机制3.1PD病理基础PD的病理特征表现为主要存在于黑质的多巴胺能神经元的变性、缺失，残存神经元内出现以ɑ-突触共核蛋白为主要成分的嗜酸性包涵体-路易小体（Lewybody，LD）,变性神经元周围过度激活的小胶质细胞的聚集、神经元损伤修复等，其中，LD是本病重要的病理特征。帕金森病的病理改变最先起自脑干，逐渐累及22 大连医科大学硕士学位论文边缘系统，最终累及大脑皮层。3.2PD患者DKI参数改变可能机制PD患者较HC组多个灰质核团的弥散率值（MD、Da、Dr）均有不同程度的升高，仅尾状核头的MD值略减小，且没有显著差异。研究发现，PD患者会发生不同程度的脑萎缩，而黑质是最早、最容易受累的结构，推测与其神经元变性、凋亡，细胞间隙增宽，继而水分子弥散运动相对加快有关。由此分析，PD患者的其他脑灰质微结构是否也发生了类似的改变，在中脑神经元变性、损伤后，其上行神经纤维经轴浆运输来的各种物质的堆积，下行神经纤维营养的缺失、神经纤维的脱髓鞘等，使其神经传导通路上相邻的其他神经元相继出现损伤，神经元肿胀、变性等，从而导致水分子弥散运动的普遍加快。弥散峰度值（MK、Ka、Kr）的大小取决于所选取区域内组织结构的复杂程度，越紧密越规则的组织结构，非高斯分布状态下的水分子扩散越受限，MK值相应升高。在正常人，脑内各结构因其构造复杂程度不同，其MK值也有所不同。本研究中，PD患者大量神经元、轴索的丢失以及髓鞘的破坏都会导致结构变得松散，结构复杂程度减低，弥散的方向性丧失，弥散的各向异性发生改变，表现为弥散峰度值、FA值减低；而路易小体的形成、小胶质细胞的聚集、神经元的损伤修复有可能导致结构变复杂，各向异性增加，表现为弥散峰度值、FA值升高。本研究中，壳核弥散峰度值、FA值的减低可能与路易小体的形成、小胶质细胞的聚集、神经元的损伤修复少于神经元的丢失有关；而苍白球的弥散峰度值、FA值升高则可能与路易小体的形成、小胶质细胞的聚集、神经元的损伤修复多于神经元的丢失有关。小胶质细胞是脑组织最主要的免疫细胞，在脑内分布是均匀的，而是在黑质区最为密集。当这类细胞处于静息状态（生理状态）时，可对神经系统起到一定的保护作用；然而，当其处于激活状态（病理状态）时，则可能对中枢神经系统产生损伤。帕金森病患者的病理研究表明其黑质区存在大量处于激活状态的小胶质细胞，并且，越是神经元变性明显的区域，改变越明显。激活后的小胶质细胞可以分泌多种介素及细胞因子，而这些介素及细胞因子又与炎症反应的发生及神经元损伤的修复密切相关[13,14]。23 大连医科大学硕士学位论文4.DKI参数值的诊断效能本研究ROC分析显示苍白球Dr值的AUC最大，是鉴别PD患者与健康组的最佳指标，其次为苍白球的MD值、红核的Da值、黑质的MD值、苍白球的Da值、黑质的Da及Dr值、苍白球的Kr值、壳核的MD值。初步分析，苍白球、红核、黑质的弥散速率各参数是鉴别PD与健康者的优选参数，但是诊断敏感度一般（0.457-0.743），特异性相对较高（0.654-1.000）。5.DKI参数值与MMSE评分的关联性分析本研究进一步发现，被试者的DKI参数值与其MMSE评分具有一定的关联性，进一步肯定了DKI参数所反映的脑灰质核团微结构的改变与其脑神经、精神状态具有一致性，同时也是DKI技术应用于伴有痴呆的帕金森病的进一步研究的理论依据。本研究中，PD组患者脑内多个核团的弥散峰度参数（MK值、Ka值、Kr值）与其MMSE评分有不同程度的正相关性，其中，以苍白球的Ka值相关性最大。前述讨论中推测苍白球的弥散峰度值、FA值升高可能与路易小体的形成、小胶质细胞的聚集、神经元的损伤修复多于神经元的丢失有关，虽然局部神经元缺失，但其他损伤修复细胞、炎性因子的聚集，使得神经元损伤得到相对及时的修复、替代，脑的损伤程度相对减低，因此神经、精神状态相对较好，即MMSE评分高。同时，与MMSE评分表现为负相关的参数全部集中在弥散率参数值（MD值、Da值及Dr值）中，其中，以丘脑的MD值最相关。由前述可知，PD患者的弥散率参数值较正常人明显升高，而弥散率值的升高一定程度上代表了脑微结构损伤的严重性，而MMSE评分越低，反应脑的结构、功能损伤越重，因此，MMSE评分越低，各弥散率值越高，即二者呈负相关。由此推断，各弥散峰度与弥散率参数值可分别作为评估被试者精神、神经状态的独立的参数。黑质、红核、苍白球等多个部位的Ka值均与MMSE评分有正相关性，提示Ka值的变化可能与疾病进展情况有关。此外，我们还注意到，在苍白球、尾状核头、丘脑等部位观察到与MMSE相关的DKI参数值较多，而且相关程度更显著，这进一步证实了PD患者结构易损区的存在。24 大连医科大学硕士学位论文6.PD组、HC组的Phase值侧别差异本研究的35例PD患者与23例志愿者中，仅PD组双侧壳核的Phase值存在侧别差异，左侧壳核较右侧略高，其余PD组、HC组各部位的Phase值均无侧别差异。目前，铁在正常人脑内的沉积是否存在侧别差异仍无确切结论。苗延巍等对100例正常人脑的SWI研究中发现，壳核右侧铁沉积量略高于左侧，左侧尾状核头的铁沉积量明显高于右侧；左侧黑质、丘脑和苍白球的铁沉积量略高于右侧，但这些改变均无显著性差异；双侧额、顶、枕叶白质内的铁的分布无差异性[15,16]。本组研究中，在HC组中未发现此差异，而PD组中双侧壳核Phase值的却存在统计学差异，这一差异与病例数较少有一定的关系，不能由此推测帕金森患者的双侧壳核存在铁沉积的差异。7.PD组各核团Phase值的变化及相关性分析本研究发现，PD患者黑质、红核、苍白球、尾状核头的Phase值普遍低于HC组，提示PD患者多个灰质核团均有铁的过量沉积。PD组中，黑质的Phase值与红核、苍白球、尾状核头、丘脑的Phase值间均有正相关性，其中，黑质与红核、苍白球Phase值的相关性最大，提示铁沉积具有一定的解剖结构选择性，而这种选择产生的原因推测与多巴胺能神经元传导通路上的功能解剖有一定相关性。8.PD组各核团Phase值诊断效能本研究ROC分析显示各核团的Phase值中，黑质的AUC最大，敏感性为0.923，特异性为0.800，是鉴别PD患者与健康组的最佳指标；其次，AUC从大到小依次为尾状核头、苍白球和红核。多个研究表明，黑质Phase值可作为帕金森病早期诊断的一个敏感性生物学指标[17,18]，这与本研究的结果一致。9.PD组各核团DKI参数值与Phase值的相关性分析本研究发现，PD患者的各灰质核团间Phase值的变化有一定的关联性，进一步肯定了锥体外系这一神经通路上同一核团微观结构改变与铁沉积的关联性。本研究中，黑质的Phase值与Kr值、红核的Phase值与Da值之间存在不同程度的正相关性，其中，黑质的Phase值与Kr值相关性最大。推测由于铁沉积的增多，使黑质等结构多巴胺能神经元变性、丢失，相应组织结构松散，小胶质细胞增生、25 大连医科大学硕士学位论文损伤神经元修复，又使局部组织复杂程度加重，而局部结构的改变，可能促进了铁的进一步沉积，从而形成一个循环递进的过程。而左壳核的Phase值与FA值之间存在负相关性，壳核的损伤有铁沉积增加的直接原因，也有黑质损伤后经神经传导通路所致的间接损伤所致，由于铁沉积对脑的易损区主要在黑质，壳核的损伤则是以间接损伤为主。10.SWI参数值与MMSE评分的关联性分析本研究中，PD患者黑质、苍白球的Phase值与MMSE评分间存在显著正相关性，其中黑质尤其明显，进一步证实了黑质是本病最先、最易受累的部位[19]。而红核、壳核、尾状核头虽然与MMSE评分没有显著相关性，但仍可以看出，壳核与MMSE评分之间有负相关的趋势，这与壳核DKI参数值变化的趋势相稳合。11.局限性本次研究病例及健康对照组的例数相对较少，需进一步增加样本量进行研究分析；另外，需要增加PD综合征、血管性痴呆、AD、混合性痴呆病例，来进一步探索DKI及SWI对不同疾病的鉴别价值。本研究中PD组的MMSE评分由15~30分不等，未对患者的病情严重程度进一步分级，是本实验的不足之处。研究中未考虑药物治疗对脑组织的影响，这可能对测结果有一定程度的干扰。结论通过对35例PD患者及23例健康志愿者分别进行MRI常规序列及DKI、SWI序列的扫描，定量测量脑内多个灰质核团的DKI各参数值及Phase值，经分析，得出结论如下：1.DKI是一种定性诊断PD的MRI新技术；DKI参数值可以量化评估PD患者脑锥体外系灰质核团微观结构的变化。2.PD患者锥体外系的多个灰质核团均存在铁的过度沉积，且不同核团间相互影响。3.通过ROC分析，研究发现黑质的Phase值、苍白球Dr值是诊断PD的最佳指标。26 大连医科大学硕士学位论文4.PD患者黑质、红核、壳核的铁过度沉积与微结构改变具有一定的关联性。27 大连医科大学硕士学位论文附录1表3PD组与HC组DKI参数值MDDaDrFA部位/参数值PD组HC组PD组HC组PD组HC组PD组HC组丘脑0.937±0.149↑0.834±0.0411.244±0.198↑1.122±0.1100.765±0.1190.720±0.0810.331±0.0680.321±0.035尾状核头0.945±0.1170.949±0.1101.160±0.1771.095±0.1480.803±0.1020.797±0.1010.243±0.0830.210±0.042黑质0.983±0.232↑0.843±0.1401.681±0.281↑1.445±0.2220.639±0.202↑0.521±0.0710.550±0.1040.580±0.042苍白球1.063±0.217↑0.940±0.1121.444±0.275↑1.202±0.1310.879±0.194↑0.796±0.1060.323±0.065↑0.291±0.042红核0.883±0.220↑0.769±0.0771.386±0.202↑1.193±0.1280.627±0.2140.553±0.0650.537±0.100↑0.493±0.043壳核0.947±0.205↑0.865±0.1691.234±0.3571.083±0.1380.837±0.1770.785±0.1270.243±0.045↓0.269±0.029注：“↑”表示PD组参数较HC组上升，反之，“↓”（均P＜0.05）。28 大连医科大学硕士学位论文附录1表3续MKKaKr部位/参数值PD组HC组PD组HC组PD组HC组丘脑0.775±0.1240.835±0.1170.790±0.099↓0.875±0.0760.858±0.2560.845±0.142尾状核头0.545±0.1340.566±0.0990.707±0.1610.739±0.0980.500±0.1920.564±0.153黑质1.017±0.179↓1.195±0.3600.822±0.162↓0.999±0.1731.387±0.545↑1.116±0.410苍白球1.012±0.181↑0.875±0.1480.932±0.1570.979±0.1440.925±0.248↑0.751±0.180红核1.222±0.2871.358±0.2320.998±0.165↓1.091±0.1131.441±0.647↓1.786±0.583壳核0.675±0.1770.678±0.7610.837±0.1640.884±0.0810.488±0.162↓0.755±0.068注：“↑”表示PD组参数较HC组上升，反之，“↓”（均P＜0.05）。29 大连医科大学硕士学位论文参考文献[1]HughesAJ,Ben-ShlomoY,DanielSE,LeesAJ..WhatfeaturesimprovetheaccuracyofclinicaldiagnosisinParkinson’sdisease:aclinicopathologicalstudy.Neurology，1992,42(6):1142~1146[2]WallisLI,PaleyMN,GrahamJM,GrunewaldRA,WiqnallEL,JoyHM,GriffithsPD..MRIassessmentofbasalgangliairondepositioninParkinson’sdisease.MagnResonImaging,2008,28(5):1061~1067[3]StankiewiczJ,PanterSS,NeemaM,AroraA,BattCE,BakshiR.Ironinchronicbraindisorders:imagingandneurotherapeuticimplications.Neurotherapeutics,2007,4(3)：371~386[4]HaddarD,HaackeE,SehqalV,DelpropostoZ,SalamonG,SerorO,SeiilierN.Susceptibilityweightedimaging.Theoryandapplications.JRadiol,2004,85(11):1901~1908[5]PeranP,LuccichentiG,CherubiniA,HagbergGE,SabatiniU.High-fieldneuroimaginginParkinson’sdisease.HighFieldBrainMRI,2006,4(3):194~200[6]GengDY,LiYX,ZeeCS.Magneticresonanceimaging-basedvolumetricanalysisofbasalganglianucleiandsubstantianigrainpatientswithParkinson’sdisease.Neurosurgery,2006,58(2):256~262[7]KamagataK,TomiyamaH,HatanoT,MotoiY,AbeO,ShimojiK,KamiyaK,SuzukiM,HoriM,YoshidaM,HattoriN,AokiS.ApreliminarydiffusionalkurtosisimagingstudyofParkinsondisease:comparisonwithconventionaldiffusiontensorimaging.Neuroradiology,2014,56(3):251~258[8]AboschA,YacoubE,UgurbilK,HarelN.Anassessmentofcurrentbraintargetsfordeepbrainstimulationsurgerywithsusceptibility-weightedimagingat7tesla.Neurosurgery,2010,67(4):1745~1756[9]郑慧鑫，张辉，王效春,谭艳,秦江波,张锁旺,张磊,王乐,吴晓峰.正常成人脑结构年龄相关性变化的扩散峰度成像研究.中西医结合心脑血管病杂志,2013,11(5):564~56730 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大连医科大学硕士学位论文susceptibility-weightedMRIindifferentiatingParkinson’sdiseaseandatypicalparkinsonism.Neuroradiology,2010,52(12):1087~109432 大连医科大学硕士学位论文综述特发性帕金森病的MRI评估高冰冰综述苗延巍审校特发性帕金森病(idiopathicParkinson’sDisease)是一种以进行性皮质性痴呆和帕金森综合征为主要临床表现的中枢神经系统退行性病变，具体表现为静止性震颤,后退步态,肌强直,屈曲体态,自主运动迟缓,面具脸等特征。PD的病理改变最先起自脑干，逐渐累及边缘系统，最终累及大脑皮层。其病理学特征表现为脑干黑质及其他含色素神经元内黑色素的丢失及变性神经元内路易斯小体（lewybodies）的形成。路易斯小体（lewybodies）主要存在于黑质、蓝斑中，但其并不是PD患者所特有的，也可见于其他一些如lewybodiesdisease,diffuse（弥漫性路易斯小体病）等以进行性痴呆伴有不同程度的帕金森综合征为主要临床表现的相关疾病。据统计，PD在老年人（>65岁）的发病率近1%，已成为目前公认患病率仅次于阿尔茨海默型痴呆（Alzheimer-typedementia,ATD）而位居老年变性痴呆第2[1]位的神经系统疾病。而目前对PD的诊断多根据临床相关症状和Hoehn-Yahr分级量表来评价，缺乏客观依据。现有的MRI技术并不能直接显示导致PD的病理基础，而是通过对图像的后处理数据来获得神经元示踪图像。但是，随着现代磁共振脑成像方法不断的进展，人们正在积极寻求PD诊断的敏感标记物。MRI技术对PD理想的诊断标记物应该是能在亚临床期就能在中枢神经系统的多个水平上检测出结构、功能改变的一种手段，包括黑质、脑干、基底节、皮层等，并对PD的发生、发展及严重程度有一个早期的诊断、治疗的监测及预后的评估。新的MR对比技术及后处理技术的应用提高了黑质等脑干灰质核团的可视性能，灰质病灶也可能通过厚度、体积及灰质密度的测量而被检测到。各种定量的影像技术包括弛豫技术、磁敏感加权成像（susceptibility-weightedimaging，SWI）、弥散成像及磁化转移技术。灌注成像可以在不注入对比剂的条件下对血流状况进行评估。磁共振波谱成像可以评估脑的代谢情况。纤维示踪技术用来评估解剖结33 大连医科大学硕士学位论文构间的联系。静息态功能磁共振成像（resting-statefunctionalMRI，rsfMRI）[2]提供一种新的信息，即脑功能结构间的联系与相关结构的变化。应用不同的成像方法从不同的角度显示PD发生、发展的病理生理或病理变化，不仅能更好地特征性显示疾病的不同亚型，同时可以为诊断疾病提供一种特异性的“标记物”，甚至是一种追踪疾病进展情况的方法。本文将总体回顾已实现的和正在研究中可以对PD病灶显示的MR方法。1.对铁含量测量的磁敏感技术1.1、T2和T2*图像在20世纪80年代，MR图像首次应用于PD，几个研究小组致力于对PD个体[3]的黑质的铁沉积的显示。这项研究在1995年由Gorell等继续进行，并应用黑质在T2和T2*图像上弛豫时间这一参数的改变作为反应黑质铁沉积的表观值，[4]用于鉴别PD组和正常对照组。对T2*值或其倒数R2*值的成像序列的研究至今仍是研究黑质的重要方法，Cho等在7T磁共振上的研究完美地展示了由铁沉积[5]造成的黑质的微观改变。一个重要的基于铁离子成像的假说是这种成像方法反映的是少数非血红素来源铁（与大部分的血红素铁相对应），并且对储存在铁蛋白或神经黑色素中的铁尤其敏感，而脑内这些Fe2+、Fe3+主要存在于黑质、苍[6]白球，而这些小量的具有标志性的Fe很可能与PD的发病过程有关。现在的MR仍不能确定铁的沉积是否是来自于多巴胺能神经元中的神经黑色素或神经节中[7]的铁蛋白或神经元的铁的沉积。将PD中结合铁的积蓄相较于因随着年龄的增[6]长而产生的生理性铁沉积，或许可以显示出二者间相差的病理性自由铁沉积。其他一些对铁沉积图像的研究主要关注于饮食，环境因素，性别等，一些学者提[8]出在MR成像的同时联合应用血浆铜蓝蛋白技术来显示脑内铁沉积的分布情况。由于PD存在的铁沉积，基于铁的MR成像方法仍是诊断PD的有效手段。随着铁敏感成像方法不断进展，除了T2*成像外，T2ρ和SWI等被逐渐应用在大规模对照研究中。1.2、SWISWI显示了不同组织的磁敏感差别，并且可以广泛应用于临床。其采用长回波时间的梯度回波脉冲序列，SWI在将相位图叠加于幅度图时增强不同磁敏感性组织34 大连医科大学硕士学位论文的图像对比度。由其是，局部磁场的改变所产生的局部相位的改变从而导致MR信号的改变。相位变化包括微观和宏观两个方面。由微观改变导致的相位变化主要来源于局部铁的沉积，而由宏观所致的相位变化主要来源于几何效应或空气/组织临界面。复杂的组织结构如毛细血管床、组织间隙、大静脉及小静脉等，改变局部磁砀的均一性，从而产生信号改变。事实上，这些所导致的磁敏感性的改变不仅仅由结构等几何效应所致，也可由因其排列的不同影响外部磁场所致。SWI同时也对去氧血红蛋白、铁蛋白、钙、铁及过渡金属敏感，如锰、铜等。然而，由于上述这些物质的聚积量较少，对磁场均一性的影响较小，所以信号减低的效应主要由铁的沉积所致。相应地，SWI信号的定量测量可用来作为对铁含量定量[9-15]的指标。组织内铁存在的信息对神经系统疾病有极重要作用，尤其是PD患者。陈燕生等研究显示：早期PD黑质致密部FA值及T2*值均较正常组下降，但FA[16]值测量对早期PD的诊断较T2*值更趋于准确。值得注意的是，SWI能够突出地显示出铁沉积的组织的精细解剖结构，ShingoKakeda等采用相位差增强成像方法（phasedifferenceenhancedimaging，PADRE）区分出正常人黑质的三[17,18]种不同结构（大脑脚、白质纤维、黑质），而PD不能区别这三种结构。2.MTI磁化传递成像（MTI）利用的是自由水质子与结合水（与大分子结合的水）质子间的磁化传递(或磁化转移)，来提供某些特征性的组织信息。磁化传递效应的探测在临床应用中多仅限于磁化传递率(MTRs)的测量，如施加共振饱和脉冲前后的信号强度间的比值等。有一个研究小组已将MTR应用于PD，同时其他一些[19-24]研究人员已将MTR应用于帕金森综合征的研究。相较于MTR，目前已发展出一种更容易实施的可进行定量或半定量分析的MT技术以用来评估磁化转移参[25]数，它依赖于一个反转的MT序列。通过将这序列与adiabaticT1ρ的联合应用，我们可以对PD患者脑干结构的特性进行评价。3.弥散张量成像DTIDTI根据某一方向上的水分子弥散受限情况（各向异性）提供纤维束的结构信息。病理性微环境改变了组织原始状态的水分子弥散各向异性，而这一改变在DTI显示出来。尤其是，因纤维束破坏导致的水分子运动弥散受限的丢失，而导35 大连医科大学硕士学位论文致的各向异性减低，这一改变特征性地表现为局部部分各向异性（FA值）的减低。一个研究小组对一组快速眼球运动睡眠行为障碍（RBD）的病人的研究显示出基于个体的平均弥散度（MD值）的改变，而相关前瞻性及横断面研究发现RBD与α-突触核蛋白疾病类神经系统变性疾病[包括帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）、路易体痴呆（dementiawithLewybodies，DLB）及多系统萎[26]缩（multiplesystematrophy，MSA）密切相关。Yoshikawa等研究发现当黑质多巴胺能神经元变性、丢失达到70－80%，才会出现的PD早期症状，而FA值的降低可以早于临床的反应出黑质多巴胺能神经元的退变情况，这一结果与病理[27]学结果相符。DTI也有它在方向的、空间分辨的各向异性方面的局限性，已有一些研究者采用概率和流线示踪技术来应对弥补这些不足。4.DKI磁共振扩散峰度成像（diffusionkurtosisimaging,DKI）是在2005年由Jensen等人首先提出的，它是一种基于水分子运动的非高斯分布数学模型，采用多组b值，能够较DWI、DTI更准确地评价水分子在生理状态下的运动，尤其对于缺少各向异性的灰质结构。KamagataK等研究显示应用DKI探查PD的脑白质改变较DTI敏感，而且DKI可以用来评估存在横向纤维交叉区域的水分子弥散情况；另有对PD组前扣带回的研究显示，扣带回区的FA值、MK值较健康对照组明显降低，[28，29]其中MK值对PD的诊断效能最佳。5.静息态功能磁共振成像静息态功能磁共振成像（restingstatefunctionalmagneticresonanceimaging，rsfMRI)的应用关注于没有外界刺激状态下的大脑活动。即使是在“静息状态”下，大脑仍在进行各种生理性活动，同时伴有血流状态的改变，基于这一特点，我们用“血氧饱和度”来反应这种相应的血流变化，并由此产生了依赖于血氧水平（blood-oxygenation-level-dependent，BOLD）的MR成像方法，即BOLD成像；并且，某一时间点的BOLD信号能用来明确不同脑区之间的“功能联系”。已有许多对伴有运动系统或非运动系统症状PD的研究发现其在静息状[30-35]态下感觉运动环路及其功能联系方面的改变。通过采用用低频率振荡振幅法（theamplitudeoflowfrequencyfluctuation，ALFF）来测量血氧的波动36 大连医科大学硕士学位论文[34]情况，进而评估静息状态下对应于血流变化的脑的活动。静息态方法能够明确显示某一时刻大脑内正在发生活动的区域，进而将这些区域连接成特定网络，这也许能够用来鉴别PD与健康对照组（PD组需停用多巴胺类药物至少12小时）；然而，在一项研究中，1/3的PD患者和1/5对照组的图像由于存在运动伪影而不能使用，这种运动伪影的形成原因之一可能是PD组需停用多巴胺类药物至少[34]12小时。因此，目前静息态功能磁共振技术应用于快速且完整的提供显示脑活动的图像的同时，其他一些进一步的研究仍在进行，这些奠定了静息态功能MR在了解PD的临床亚型及特征中的角色。6.磁共振波谱成像MRS由于其疾病检测的低敏感度和感兴趣代谢物的低聚积量而限制了其应用。随着高场MRS的产生，诊断敏感度的提高突破了一些限制。Emir等应用7T磁共振对具有轻度认知功能障碍的PD者的研究中采用MRS测量黑质和脑干其他[36]区域的神经性化学物质的绝对沉积量。同时，MRS图像能够测量大脑的氧代谢率(CMRO2)、ATP代谢率(CMRATP)及与其相关的具有特殊脑功能的神经性供能物17质。CMRO2的测量是通过吸入用O2标记的气体，吸入后经过化学反应，最终到达171717脑组织，成为含有O标记氧的水分子(H2O)，从而用MRS在活体中检测到O元[37,38]素。这种方法可能测量到正常脑功能状态以及疾病状态下脑的氧代谢情况，是应用BOLD对比进行功能MR研究的一种补充，并且对脑血流量非常敏感。31MRS的另一个重要应用之一是在活体的碘标记MRS成像（PMRSI），进而[38]测量细胞内的酸碱度（pH值），ATP的代谢情况，ADP及磷酸肌酸(PCr)。MRSI与MTI的联合应用可用来测量ATP的代谢率(CMRATP)，进而测量氧化磷酸化水平，这是一种对脑线粒体功能进行定量分析的方法；而脑线粒体功能损害在PD的形成中起重要作用。因此，MRSI与MTI联合应用也许对PD的早期发现及病程监测起重要作用。7.解剖结构改变的探查从20世纪90年代起，研究人员试图通过多种MR解剖成像方法来评估PD患者脑病灶区的解剖结构的改变。例如，在T2图像上，对比PD组与正常对照组37 大连医科大学硕士学位论文[39]的黑质的感兴趣区的信号间的差别，并发现了PD组黑质体积的减小。近来出现基于体素的形态学分析法（VBM）等是一种不仅仅关注于单一感兴趣区的技术。通过VBM可以获得一个经过标准化的数据，然后将两组（PD，CS）数据每个体素逐一对比，以此来探查两组间信号强度的差异。VBM技术通常采用在1.5T或3T磁共振上获得的T1W数据，常规的T1WI图像对PD的脑组织结构改变敏感性不足，[40,41]除非疾病发展到黑质疾病伴发痴呆时才被发现。而Sadikot等用VBM技术检测到特发性快速眼球运动睡眠行为（iRBD）障碍者脑干的变化，而RBD可能是[42]PD的前驱表现，因此VBM技术也许可以作为早期PD的筛查手段。8.临床应用[42]首先，MRI技术可以辅助神经外科医生进行脑深部手术。第二，多种MRI新技术的联合应用可以帮助提高疾病诊断的敏感性，如组织结构与磁敏感技术的[43,44]联合应用。未来更多基于PD结构和功能的MR研究将使其在PD的早期诊断、进展情况、鉴别诊断、治疗后随访以及预后评估等均具有重要的临床应用价值。38 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大连医科大学硕士学位论文攻读学位期间发表文章情况高冰冰,孙博,田诗云,苗延巍.幕下多发性胚胎发育不良性神经上皮瘤一例.磁共振成像杂志,（待发）RNSA投稿：1.GaoBingbing,WangWeiwei,MiaoYanwei.DiffusionKurtosisImagingStudyofBrainMicrostructureChangeinGrayMatterNucleusinParkinson'sDisease.20152.GaoBingbing,WangWeiwei,MiaoYanwei.SusceptibilityWeightedImagingStudyofBrainIronOverloadinGrayMatterNucleusinParkinson'sDisease.20153.GaoBingbing,WangWeiwei,MiaoYanwei.TheCorrelationBetweenBrainIronOverloadandMicrostructureChangeinGrayMatterNucleusinParkinson'sDisease.2015参与编书：郎志谨,苗延巍,吴仁华,马军.MRI新技术及在中枢神经系统肿瘤中的应用.上海:上海科学技术出版社,2015.1-402.参与译书：K.Sartor,S.Haehnel,B.Kress.BrainImaging.(苗延巍).北京:人民卫生出版社,2014.44 大连医科大学硕士学位论文致谢时光飞逝，转眼间我即将结束硕士研究生的学习生活，回首过去，心情久久不能平静，在过去的三年里，我得到过许多人的帮助和关心，值此论文完成之际，向他们表示衷心的感谢！首先感谢我的恩师苗延巍教授对我的谆谆教诲及无微不至的关怀。导师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，平易近人的人格魅力对我影响深远。导师不仅授我以文，而且教我做人，赋予我终生受益之道。在此向我的导师表示深切的谢意与祝福！衷心感谢郎志谨教授对我们青年一代的大力指导、无私帮助以及谆谆教导，您渊博的学识，精深的造诣，实事求是的工作作风以及朴实无华、平易近人的处世态度我都将铭记于心，鞭策终生。感谢大连医科大学附属第一医院放射科对我的培养，为我提供一个良好的学习和科研平台。感谢科室全体老师对我学习、科研和生活给予的热情指导与帮助，是科室为我营造了一个优良、和谐的学习环境，各位老师的热心支持是我顺利完成学业的坚强后盾。衷心感谢王微微、唐乐梅、倪鸣飞及全体磁共振老师在课题完成过程中给予的悉心指导和无私帮助，在此表示诚挚的敬意和衷心的感谢！感谢师兄李雪松、师姐胡瑞对我学习上的帮助和生活中的鼓励。感谢师妹田诗云、刘杨颖秋、尚劲在科研中给予我的无私帮助，一起走过的日子虽然短暂，却难以忘怀。感谢科室所有研究生的陪伴，因为有了他们才让我的研究生涯更加多姿多彩，增添乐趣，与他们在一起的点点滴滴是我永远珍藏的宝贵财富！特别感谢我的家人，我现在所获得的一切都离不开他们无私的奉献和付出，他们永远都是我的力量源泉与精神支柱，祝愿他们永远健康、快乐、幸福！最后向百忙之中抽出时间参与论文评审和答辩的各位专家教授表示诚挚的感谢！45 ＾、：乂货皆踐巧Ｌ占满巧．ｒ／‘，ｆ卢如鑛巧＼、、：：‘．‘‘＂‘：＾＾，，：吗扣＾巧煎勢｜｜；；＼挺，郁＾给告＇＇、，，‘ｔ＾ｆ两知％滿、齋；说巧‘端狱備舉’＇啼妍瓣鮮黎燕好巧ｒｂ＞ｒｒ；又！蔽；斧ｔ敦‘？、？！？Ａ心巧於’处：媳蘇ｆ挣締斬终扣言／、；：．乐知苗譜‘气＾＃＾娜％：＾琼磯：衆矯巧艇：品、酵讀奪掌霉細减游‘，ｆｅｓ曠＃麟鄉＃歡這葬苗衣知雜尹护＾呼批？心不：古．巧轉溝货訟鸿盏或片苗ｐ？？、妒巧今＂、＂－典心凉和、诚巧Ｚ這命爲餐－，山游‘’＊＊＊＇＇Ｌ－’人卢一’一作押’式＇．＾、．？；＜片＊；八、；，。故：、，、＇又、＼、心＼：哀语巧Ｖ》苗＼，苗Ｖ．＇’？＇？＊，？，－：方Ｖ铅靜一ｆ，《Ｖ赏碱ｓ４龄；私Ｓｖ辦敎歡Ｉ＾＾Ｓｆ、＂＂，：＾於：沁八奔若Ｖ，Ｖ祥：、横＞‘‘．聲‘、会＾觉过心沒旅声Ｓ－：緣综；＼占；、心ｔ章ｖ巧媳巧、＾＾；；：！＾；＾：雞呜辕繞為矜皆普藏繼讀＾：‘＂、。．、‘，－乂、；一、、：’，，＇‘ｎ＇－？１；，巧Ｖ、户史鱗式批ｇ於、记Ｃ＇‘一‘占—。。■，、？’，‘．，、、．’、－成＊、：．．又ｔ与产中Ｖ方，心為ＪｈＶ乃卢货勺Ｖ／：义茲辦接．巧、、‘ｉ＇、，，賊汽ＴＶ价４义冷、ｉ於瓜．、ｖｒ；鱗轉．鮮ｊ：‘．、於、獄餐沪ｔ嘯：絶、方啤应饒觀裘．沪、Ｖ巧則、，．；礙瓣璋Ｊ違却Ｃ鑛掉皆；唉户．．；版权属大连医科大学所有ｒ、；，續Ｉ转？巧漓１＾祭遵舞转；＂＾＾巧、＾替發’．攝讀３踐潑詔护３＾｜ｆｔ公龜提＾＾／耀識热３＇、讀ｆ議ｉｌｉｉｉ！驗豁靖，輪＇，，城诚已，？
