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/•而医科大孝学号:201220687GuangxiMedicalUniversity硕士学位论文3.0T磁敏感加权成像对帕金森病患者脑铁沉积的研究周晓艳导师姓名：沈岳飞专业名称：神经病学申请学位类型：专业学位答辩委员会主席：曹学兵答辩委员会委员：莫雪安蔺心敬李劲频罗曙光二〇一五年五月 原创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含获得广西医科大学或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：丨！！略^签字曰期》一<月j曰学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：在校期间论文的知识产权属广西医科大学。学校有权保存论文的电子和纸质文档，可以借阅或上网公布本论文的部分或全部内容，可以采用影印、复印或其它手段保存、汇编本论文，学校可以向国家有关机关或机构送交论文的电子和纸质文档，允许论文被查阅和借阅。同意广西医科大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。保密论文在解密后遵守此规定。一学位论文作者签名：闷略玲导师签字：签字日期：穴『年<月）曰签字曰期：>『年《月j曰 个人简历基本情况姓名：周晓艳性别：女民族：仫佬族出生年月：1988年10月籍贯：广西河池政治面貌：中共党员学习工作经历起止时间所在院校或单位学历学位职称2007.09-2012.06广西医科大学学士学位医学生2012.09-2015.06广西医科大学硕士学位医学生研究生期间科研经历/临床工作经历起止时间单位职称2012.11-2015.07广西医科大学第一附属医院实习医师 目录摘要..........................................................1ABSTRACT.......................................................3前言..........................................................7第一部分3.0T磁敏感加权成像对帕金森病患者脑铁沉积的研究........91临床资料..............................................92方法..................................................93结果.................................................114讨论.................................................205结论.................................................246本研究的局限性.......................................247参考文献.............................................25第二部分综述·铁沉积在帕金森病中的作用及SWI的应用..............28参考文献...............................................36附录1主要英文缩写表........................................41附录2统一帕金森病评定量表...................................42附录3英国PD协会脑库临床诊断标准............................46附录4正常对照组女性的年龄构成...............................47致谢.........................................................48 3.0T磁敏感加权成像对帕金森病患者脑铁沉积的研究硕士学位论文3.0T磁敏感加权成像对帕金森病患者脑铁沉积的研究摘要目的：应用磁敏感加权成像（Susceptibilityweightedimaging，SWI）测量感兴趣区(regionsofinterest,ROIs)脑铁含量，比较帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）患者与正常对照组(theNormalControlgroup，NC)脑铁沉积的差异，探讨SWI技术在PD诊断及病情监测中的临床应用价值。方法：收集2014年8月至11月就诊于广西医科大学第一附属医院经临床确诊为原发性PD的患者41例，男19例，女22例，年龄37~77岁，平均年龄59.0±9.8岁，病程平均33.4±22.7月，与PD组年龄性别相匹配的健康志愿者42例作为对照组，男19例，女23例，年龄36~74岁，平均年龄58.6±10.4岁，行颅脑常规MRI及SWI检查，于SWI相位图上测量黑质、红核、壳核和尾状核的校正相位值，利用公式f(x)=-x×π/4096计算出各脑区的相位值，对所得的数值进行统计分析。结果：1.NC组：（1）NC组黑质（substantianigra,SN）相位值与红核（rednucleus,RN)、尾状核（caudatenucleus,CN）、壳核（putamen,PUT）相位值比较,P＜0.05，差别有统计学意义，SN的相位值低于余ROIs的相位值；RN、CN、PUT相位值两两比较，P＞0.05，差别无统计学意义；（2）NC组不同性别间的SN、RN、CN、PUT相位值比较，P＞0.05，差别无统计学意义；（3）NC组左右侧SN、RN相位值比较，差别有统计学意义，左侧SN、RN相位值低于右侧，左右侧CN、PUT相位值差别无统计学意义；NC组左右SN内、外侧相位值比较，P＜0.05，差别有统计学意1 3.0T磁敏感加权成像对帕金森病患者脑铁沉积的研究硕士学位论文义，SN外侧相位值低于内侧；（4）NC组SN前部与中、后部相位值比较，P＜0.05，差别有统计学意义，前部相位值低于中、后部相位值；PUT后部与前、中部相位值比较，P=0.002，PUT后部相位值高于前、中部相位值。2.PD组：（1）PD组ROIs的症状明显侧与对侧相位值比较差别无统计学意义。（2）早期组和中晚期组PUT、CN相位值比较，P均为0.001，差别有统计学意义，中晚期组相位值更低。（3）病程≤36月组和＞36月组ROIs的症状明显侧与对侧相位值比较，P均大于0.05，差别无统计学意义，双侧ROIs相位值的均值在病程≤36月组和＞36月组间的差别无统计学意义。（4）ROIs症状明显侧和对侧相位值与病程、UPDRS评分总分、运动评分进行Person相关分析，P均大于0.05，无显著相关性。3.PD组和NC组比较：（1）PD组与NC组感兴趣区比较，SN、PUT相位值差别有统计学意义，P分别为0.015、0.005，PD组SN、PUT相位值相位值更低，RN、CN相位值差别无统计学意义，P分别为0.105、0.305。（2）PD组SN、PUT症状明显侧对侧与正常对照组相位值比较，P分别为0.003、0.004，差别有统计学意义，SN、PUT症状明显侧对侧相位值相位值更低，症状明显侧和对侧SN的内侧与正常对照组内侧相位值比较，P＜0.05，差别有统计学意义，且症状明显侧对侧黑质的内侧相位值减少得更明显，P=0.035。（3）PD组壳核与NC组壳核比较，PUT前、后部相位值差别有统计学意义，P均小于0.05，PD组相位值比NC组相位值低。结论：1.生理情况下，脑铁含量具有偏侧性。黑质，作为重要的DA来源核团，早期即有大量病理性铁沉积，可累及双侧，主要在黑质致密带，症状明显侧的对侧更为明显，随着疾病的发展，累及壳核，症状明显侧对侧更为明显。2.磁敏感加权成像对铁非常敏感,可量化研究脑铁含量的变化，可作为监测PD进展的一种无创且相对简单的辅助手段。关键词帕金森病，磁敏感加权成像，脑铁含量，相位值2 3.0T磁敏感加权成像对帕金森病患者脑铁沉积的研究硕士学位论文THESTUDYOFBRAINIRONDEPOSITIONINPARKINSON’SDISEASEPATIENTSWITHSUSCEPTIBILITY-WEIGHTEDIMAGINGAT3.0TESLAABSTRACTObject:Comparethedifferenceofbrainirondepositionofregionsofinterest(ROIs)intheParkinson'sdisease(PD)groupandnormalcontrol(NC)groupwithsusceptibility-weightedimaging(SWI)at3.0TeslatoevaluatetheclinicalvalueofSWIasawaytodiagnoseandmonitorthestateofillnessofParkinson’sdisease.Methods:AllpatientswererecruitedfromTheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversitydiagnosedParkinson'sdisease.Therewere41patientswithPD(19men，22women)aged58.98±9.77years，whohadameandiseasedurationof33.39±22.721months，and42age-andsex-matched3 3.0T磁敏感加权成像对帕金森病患者脑铁沉积的研究硕士学位论文volunteers(19menand23women)asanormalcontrolgroup(NC)，whosemeanagewere58.60±10.378years．ConventionalbrainMRIandSWIimageswereexamined.Thephasevalueofthebilateralsubstantianigra(SN)，rednucleus(RN)，headofcaudatenucleus(CN),andputamen(PUT)wereevaluatedinthecorrectedphaseimage.Phasevalueswereobtainedfromtheformulaasfollows:f(x)=-x×π/4096andanalyzedStatistically.Results:1.TheNCgroup:(1)IntheNCgroupstatisticaldifferencewerefoundbetweenthePhasevalueofSNandRN、CN、PUT,P＜0.05,andthePhasevalueofSNlowerthantherestofROIs,sowerebetweenthePhasevalueoffront、medicalandposteriorofbilateralSNandPUT.NostatisticaldifferencewerefoundbetweenRN、CNandPUT.(2)NostatisticaldifferencewerefoundinRN、CNandPUTbetweendifferentgenders,P＞0.05.(3)StatisticaldifferencethattheleftPhasevalueofSNandRNwerelowerthantherightoneswerefound，P＜0.05,sowerebetweenlateralandmedialofbilateralSNindicatingthePhasevalueoflaterallowerthantheotherside.ButnostatisticaldifferenceswerefoundbetweenleftandrightPUTandCN.(4)Statisticaldifferencewerefoundbetweentheanterior、intermediateandposteriorinSN,P＜0.05，sowerebetweentheanterior、intermediateandposteriorinPUT,indicatingthePhasevalueoftheanteriorlowerthanthePhasevalueofothersinSNandthePhasevalueoftheposteriorhigherthanthePhasevalueofothersinPUTwhosePwas0.002.2.ThePDgroup:(1)NostatisticaldifferencewerefoundbetweenthesymptomaticsideandtheasymptomaticsideofROIsinthe4 3.0T磁敏感加权成像对帕金森病患者脑铁沉积的研究硕士学位论文PDgroup.(2)Statisticaldifferencewerefoundbetweeninitialstage(Hoehn-Yahr≤2.5)andadvancedstage（Hoehn-Yahr＞2.5）ofPUTandCN,p=0.001,andthephasevalueofadvancedstagewaslower.(3)NostatisticaldifferenceofthephasevalueofthesymptomaticsideandtheasymptomaticsideinROIsbetweenduration≤36monthsGroupand＞36monthsGroupwerefound,p＞0.05.sowerethemeanvalueofbilateralROIs.(4)TherewasnocorrelationbetweenthephasevalueofthesymptomaticsideandtheasymptomaticsideofROIs、duration、totalscoresofUPDRS、motorscoresofUPDRSwerefound,p＞0.05.3.ComparisonbetweenthenormalcontrolgroupandthePDgroup:(1)StatisticaldifferencebetweenthecontrolgroupandthePDgroupwerefoundinSNandPUT,p=0.015、0.005,butnotinRNandCN,P=0.105、0.305.（2）StatisticaldifferenceinSNandPUToftheasymptomaticsidebetweenthePDgroupandthenormalcontrolgroupwerefound,p=0.003、0.004,sowereinthemedicalofSNattheasymptomaticsideandthesymptomaticside,p＜0.05，andthephasevalueinmedicalSNofasymptomaticsidereducedmoreapparently,p=0.035.(3)Statisticaldifferenceintheanterior、andposteriorofPUTwerefoundbetweenthePDgroupandthenormalcontrolgroup,p＜0.05，andthephasevalueinthePDgroupislower.Conclusion:1.Inphysiologicalconditions,aleftwardasymmetryofironcontentinbrainhasbeenobserved.TherehasbeenalotofpathologicalaccumulationofironininitialstageofPDinbilateralSNwhichplayakeyroleinofferingDAandSNcshouldberesponsiblefortheaccumulationmainlyand5 3.0T磁敏感加权成像对帕金森病患者脑铁沉积的研究硕士学位论文theasymptomaticsideismoreremarkable.WiththeprogressionofPD,itreferstoPUTandtheasymptomaticsideismoresignificant.2.Susceptibilityweightedimagingwassensitivetoiron.ItcanbeusedtomonitortheprogressionofPD,asasimpleandnoninvasivemean.KEYWORDSParkinson’sdisease，susceptibility-weightedimaging，brainiron，Phasevalue6 前言帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是世界第二大神经退行性疾病，其发病率正随着人口结构的改变而升高[1]。目前PD的全球患病率已达1~2%。我国目前至少有200万PD患者，65岁以上人群总体患病率为1700/10万，随着我国步入老龄社会，患病总人数正在持续增长[2,3]，给社会和家庭都带来了沉重的负担。PD的主要临床表现为运动症状(运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势步态不稳)和非运动症状(神经精神症状、自主神经功能紊乱等)。目前，以运动障碍为特征的典型症状是本病诊断的主要依据，对于临床症状不典型的患者，多巴胺（Dopamine，DA）试验性治疗有效也往往支持原发性PD的诊断[4]。但由于该病起病隐袭，早期临床症状特异性并不强，早期诊断仍比较困难，尸检发现PD的临床诊断准确率只有60%~75%，一些非典型的PD患者只有死亡后才能得以确诊[5]。PD患者出现明显临床症状时，大约有50％的黑质DA能神经元已经丢失，纹状体DA水平下降80%以上[6,7]。因此如果能在疾病的早期就通过一些敏感而简便的检查方法，及时发现颅内神经系统的损害，尽早采用神经保护措施或者一些针对性的治疗手段，做到早诊断、早治疗，不仅可以更好地改善症状，而且可能会达到延缓疾病进展的效果。因此寻找合适的辅助手段对PD早期诊断有着重大的意义。近年来,越来越多的学者意识到铁可能参与PD的发生，铁在PD中的作用已被广泛研究，有关研究显示,DA神经元、酪氨酸羟化酶、α-突触核蛋白(α-synuclein)的正常功能可以被铁影响和干扰[8]。过量铁与过氧化氢反应促进自由基的生成可能是PD极为重要的病理机制。目前研究普遍认为，PD患者存在脑部铁含量的增加，特别是SN铁含量明显增加，而SWI对非血红素铁的较高敏感性，可清晰显1 示SN、RN和基底节区核团等的微细结构及铁质沉积，这成为SWI应用于PD检查的理论基础。SWI是一种对铁比较特异的磁共振成像新技术，它利用各种组织的磁化率差异造成信号对比而成像。在SWI校正相位图上测量相位值,可以定量分析局部组织磁敏感性的差异，间接反映脑内铁含量的情况。本次研究的目的主要是利用SWI的上述特点，定量反映脑内各个核团铁沉积量的差异，以评价SWI技术在PD诊断及病情监测中的可能的临床应用价值。2 第一部分3.0T磁敏感加权成像对帕金森病患者脑铁沉积的研究1临床资料1.1病例情况选取2014年8月至2014年11月在我院神经内科门诊就诊的原发性帕金森患者41例为PD组，其中男19例，女22例，年龄37~77岁，平均年龄59.0±9.8岁，采用统一帕金森病评定量表(UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，UPDRS)（附录2）对PD患者的病情进行评定，用修订的HoehnandYahr分级（附录2）将患者分为早期（≤2.5级）和中晚期（＞2.5级），其中早期31例，中晚期10例，病程平均33.4±22.7月，分为≤36月组（26例）和＞36月组（15例）。同时选取42例体检健康的正常人作为NC组，性别、年龄与PD组相匹配，其中男19例，女23例，年龄36~74岁，平均年龄58.6±10.4岁。所有研究对象均签署知情同意书。1.2入组标准PD组纳入标准：符合英国PD协会脑库临床诊断标准，由我院两名神经内科专家做出临床诊断。PD组排除标准：（1）常规MRI检查发现颅脑损伤、脑炎、占位及严重脑血管病变等；（2）有精神或神经疾病病史，有酗酒、吸毒史，长期服用可影响神经系统药物以及食物史；（3）有固定的假牙，头部有金属异物。NC组纳入标准：健康体检者。3 NC组排除标准：同PD组排除标准。2方法2.1MR检查方法由有经验的、熟悉颅脑断层解剖的两名影像科医生，在事先不知道分组的情况下在校正相位图上测量出ROIs的铁含量，最终测量结果取两者的平均值，用mean±SD表示。所有MRI数据均采集于SiemensVerio3.0T磁共振成像系统(SiemensMedicalSystems,Erlangen,Germany)。扫描时，所有受试者均由一名经验丰富的放射科技师进行操作，以听眦线为基线摆放头位,受试者仰卧位，保持自然放松，头部于头线圈内用软泡沫垫固定，外耳道用棉球减少噪音对患者的影响。2.2MR扫描方法常规扫描序列包括:轴位T2WI（TR5000ms，TE128ms，FOV220,层厚5mm，层间距5.5mm）、T1WI(TR450ms，TE14ms，FOV220,层厚5mm，层间距5.5mm)、FLAIR(TR9000ms,TE110ms，TI2500ms，FOV220,层厚5mm，层间距5.5mm)、矢状位T2WI（TR5000ms，TE128ms，FOV220,层厚5mm，层间距5.5mm)。SWI序列参数：TR=28ms，TE=20ms，翻转角度15deg，层数60，层厚1.2mm，激励次数1次，FOV220mm×220mm，矩阵192×256，扫描范围枕骨大孔至半卵圆中心层面。检查序列为MR数据采集的序列和参数如下:轴位及矢状位T1W序列、轴位T2W及FLAIR序列。各轴位MR扫描定位层面相同。SWI采用完全流动补偿,三维梯度回波序列(轴位扫描，扫描中心平面平行于前后联合线。（三平面定4 位扫描：横断位TSE-FLAIR扫描，横断位TSE-T1WI扫描，横断位TSE-T2WI扫描，矢状位TSE-T2WI扫描。）ROIs出现异常信号者不纳入本研究。2.3图像处理首先将采集到的数据由原始格式转换为DICOM格式,再利用机器自带软件对图像进行处理：挑选感兴趣区显示最为清晰的层面，手动测量双侧。每侧黑质、壳核的内外侧、前、中、后部对称性取样，感兴趣区分别选用面积大小为0.06cm2、0.09cm2的圆形（见图1-1C-F），将所测得的ROIs的校正相位值进行均数计算，得到mean±SD。红核亦对称性取样，方法同黑质。测量时脑颅骨、脊液、大血管等结构应尽量避开，再利用相位值公式f(x)=-x×π/4096(x为校正相位图上测量值)计算出ROIs的相位值,测量方法均为西门子公司技术应用部门提供。2.4感兴趣区的确定双侧RN、SN、CN和PUT。2.5统计学分析应用统计软件SPSS19.0对所得数据进行处理,计量资料以mean±SD表示。左右侧ROIs、SN内外侧、PD组症状明显侧与对侧对应ROIs相位值之间的比较均采用配对样本t检验；PD组症状明显侧与对侧在早期组和中晚期组间、不同性别间及与健康志愿者对应ROIs之间相位值的比较采用独立样本t检验；ROIs相位值的多重比较采用单因素方差分析；使用Pearson法进行ROIs相位值与病程及UPDRS总分、运动评分值的相关性分析；以P＜0.05为具有显著统计学差异。5 3结果3.1正常对照组3.1.1正常对照组的相位图表现正常对照组所有病例图像均符合相位值测量的要求，在相位图上ROIs呈低信号，双侧形态基本对称，境界清楚，提示这些区域的铁含量较多，而黑质外侧信号较内侧更低，提示黑质外侧铁含量较内侧多（见图1A-1F）。6 图1-1.NC组校正相位图：所有ROIs呈低信号，双侧形态对称，境界清楚，为铁含量较多区域7 ，如A、B所示。黑质外侧信号较内侧更低，提示铁含量更多，如A所示.用C-F所示方法测量ROI的相位值。Figure1-1.Theshift-phaseimagesintheNCgroup：low-signalintensityisshowninthebilateralSN、RN、CNandPUT，andirondepositionisvisible，asshowninAandB.ThelateralregionofSNwithlowersignalintensitythanthemedicalregionofSNindicatesmoreirondeposition,asshowninA.MeasurethephasevalueofROIwiththemethodshowninC-F.3.1.2正常对照组不同感兴趣区相位值的比较SN与RN、CN、PUT相位值相比较有显著差异。SN相位值明显低于其它部位（P=0.000），RN、CN、PUT进行两两比较无显著差异（P值分别约1.000、0.713、0.955），见表1-1、表1-2。8 表1-1正常对照组不同感兴趣区相位值的比较ROImean±SD均值的95%置信区间F’P值SN-0.13915±0.02792-0.14785~-0.13045206.8170.000RN-0.02863±0.00862-0.03521~-0.02913CN-0.02909±0.01119-0.03258~-0.02561PUT-0.03068±0.00500-0.03224~-0.02912表1-2正常对照组不同感兴趣区相位值的多重比较对数P值1与20.0001与30.0001与40.0002与31.0002与40.7133与40.9551=SN，2=RN，3=CN，4=PUT3.1.3性别对相位值影响将志愿者分为男、女两组进行独立样本t检验，不同性别之间SN、RN、CN、PUT相位值差异无统计学意义(见表1-3，P>0.05)。表1-3正常对照组各感兴趣区相位值不同性别间的比较ROI男女FSig.tSig.(2-tailed)SN-0.13323±0.02492-0.14404±0.029820.9880.3241.2580.216RN-0.02857±0.00771-0.02870±0.009461.7220.1970.0490.961CN-0.02774±0.01344-0.03021±0.009070.4920.4870.7090.483PUT-0.03044±0.00431-0.03088±0.005593.3330.0750.2840.7783.1.4两侧黑质与红核、尾状核、壳核相位值比较正常对照组左右侧SN、RN、CN、PUT相位值进行配对t检验，左右侧SN、RN相位值有显著差异（p＜0.05），左右CN、PUT相位值无显著差异（p分别为0.681，0.461，见表1-4）。9 表1-4正常对照组左右侧感兴趣区相位值的比较ROI右侧左侧tSig.(2-tailed)SN-0.12886±0.02574-0.14944±0.03689-4.3750.000RN-0.02532±0.00920-0.03196±0.009995.0650.000CN-0.02867±0.00983-0.02951±0.015510.4140.681PUT-0.03031±0.00561-0.03104±0.006190.7440.4613.1.5黑质内、外侧相位值比较正常对照组SN内、外侧相位值比较有显著差异，SN外侧相位值低于内侧（p＜0.05，表1-5）。表1-5正常对照组左右黑质内、外侧相位值的比较黑质外侧内侧tSig.（2-tailed）左侧-0.16320±0.04687-0.13569±0.03666-4.4060.000右侧-0.13588±0.03290-0.12183±0.02440-3.4260.0013.1.6黑质及壳核前、中、后部相位值比较取NC组两侧SN和PUT前、中、后部相位值平均值进行比较，SN与PUT各部位相位值均有显著差异（表1-6）。SN前部相位值低于中、后部（p＜0.05）；PUT后部相位值高于前部和后部（p＜0.05），见表1-7。表1-6正常对照组黑质和壳核前、中、后部相位值的比较LeveneROI前中后Sig.F/F'Sig.统计量黑质-0.16851±0.04124-0.12903±0.02611-0.11991±0.027675.4390.00520.558a0.000壳核-0.03184±0.00632-0.03269±0.00726-0.02750±0.007320.4040.6696.678b0.002a为近似F检验，b为F检验10 表1-7正常对照组黑质和壳核前、中、后部相位值的多重比较ROIMethodGroupSig.黑质Tamhane1与20.0001与30.0002与30.328壳核LSD1与20.5791与30.0052与30.001Group（1=前，2=中，3=后）3.2帕金森病患者组3.2.1PD组的SWI表现本研究纳入了符合测量条件的PD患者41例，在相位图上，黑质、红核及基底节各核团的微细解剖结构均显示清晰，双侧PUT可见明显高信号，提示PUT部分钙化，见图1-2A-B。图1-2PD组校正相位图：双侧黑质、红核及基底节各核团的微细解剖结构均显示清晰，呈低11 信号，如A、B所示。双侧壳核可见明显高信号，提示壳核部分钙化，如A所示。ROI相位值的测量方法同NC组。Figure1-2Theshift-phaseimagesinPDgroup：ItisthebilateralSN、RNandthebasalgangliawhichisdisplayedclearthatshowlow-signalintensity，asshowninAandB.Andhigh-signalintensityisshowndistinctlyinthebilateralglobuspallidus,indicatingcalcifiedpartly,asshowninA.ThemethodofmeasuringphasevalueofROIissameasNCgroup.3.2.2症状明显侧同侧黑质、红核、尾状核与壳核相位值与症状明显侧对侧比较PD患者症状明显同侧黑质、红核、尾状核与壳核相位值与症状明显侧对侧进行配对t检验，无显著差异（P＞0.05，表1-8）。表1-8帕金森病患者各感兴趣区症状明显侧与对侧相位值间的比较ROI症状明显侧对侧脑症状明显侧脑tSig.(2-tailed)-0.16123SN-0.14509±0.035701.8180.077±0.03728-0.03200RN-0.03111±0.01086-0.4480.629±0.01139-0.03184CN-0.03074±0.01004-0.6360.529±0.00921-0.03484PUT-0.03363±0.00779-0.8390.407±0.007593.2.3早期和中晚期PD黑质、红核、尾状核与壳核相位值比较早期与中晚期PD患者取两侧黑质、红核、尾状核与壳核均值，进行独立样本t检验，尾状核与壳核相位值有显著差异（P=0.001）（表1-9）。表1-9PD患者各感兴趣区早期和中晚期相位值的比较ROI早期中晚期FSig.tSig.(2-tailed)SN-0.15526±0.01926-0.14664±0.032107.2560.010-0.8040.438RN-0.03148±0.01034-0.03339±0.007982.0020.1650.5310.598CN-0.02442±0.00507-0.03351±0.007350.2670.608-3.6260.001PUT-0.02900±0.00402-0.03592±0.005803.1520.084-3.4990.0013.2.4PD患者病程与黑质、红核、尾状核与壳核相位值关系12 将PD患者分为病程≤36月组和＞36月组，PD患者症状明显侧同侧、症状明显侧对侧黑质、红核、尾状核与壳核相位值在两组间无显著差异（P＞0.05），两侧黑质、红核、尾状核与壳核相位值均值在两组间无显著差异(P＞0.05)（表1-10）。表1-10PD患者各感兴趣区不同病程间相位值的比较Sig.(2-ROI病程≤36月病程＞36月FSig.ttailed)症状明显对侧SN-0.14842±0.03835-0.13930±0.030951.6450.2071.2000.238症状明显侧SN-0.15595±0.03375-0.17037±0.042392.0290.162-0.7840.438SN-0.15219±0.02226-0.15484±0.024660.3330.5670.3530.726症状明显对侧RN-0.03142±0.01272-0.03302±0.008961.7490.1940.4280.671症状明显侧RN-0.03140±0.01126-0.03276±0.011710.0080.9270.3680.715RN-0.03141±0.01042-0.03289±0.008740.0870.7690.4640.645症状明显对侧CN-0.03052±0.00807-0.03221±0.011713.3070.0770.5470.588症状明显侧CN-0.03206±0.00842-0.03040±0.012172.9690.093-0.5150.610CN-0.03255±0.00810-0.02911±0.007190.0000.988-1.3640.180症状明显对侧PUT-0.03445±0.00815-0.03458±0.009590.9550.3350.0470.962症状明显侧PUT-0.03436±0.00690-0.03331±0.006600.1070.746-0.4790.635PUT-0.03451±0.00624-0.03376±0.006190.3710.546-0.3750.7103.2.5PD患者运动评分与黑质、红核、尾状核、壳核相位值关系症状明显侧同侧及对侧黑质、红核、尾状核与壳核相位值，与病程、UPDRS评分总分、运动评分之间进行Person相关分析，无显著相关性（P＞0.05表1-11）。表1-11帕金森病患者感兴趣区症状明显侧和对侧相位值与病程、UPDRS评分总分、运动评分之间的相关性症状明显对侧症状明显侧SNRNCNPUTSNRNCNPUT病程Pearson相关性-0.204-0.2640.0150.1140.113-0.2630.004-0.141Sig.(2-tailed)0.2010.0960.9280.4770.4820.0960.9820.37813 UPDRS总Pearson相关性-0.183-0.0020.0240.0240.203-0.136-0.0230.074分Sig.(2-tailed)0.2520.9890.8840.8820.2020.3960.8850.644运动评分Pearson相关性-0.142-0.0160.0660.0660.1800.0990.0110.073Sig.(2-tailed)0.3740.9200.6820.6820.2590.5380.9460.6523.3PD组和正常对照组的比较3.3.1PD组和NC组黑质、红核、尾状核与壳核相位值的比较将PD组和NC组黑质、红核、尾状核与壳核相位值进行独立样本t检验，黑质和壳核相位值有显著差异（P分别为0.015、0.005），PD组相位值小于NC组；两组间的红核、尾状核相位值无显著差异（P＞0.05，表1-12）。将症状明显侧及对侧黑质的内外侧相位值与正常对照组进行比较，症状明显侧及对侧黑质的内侧相位值较正常对照组低（P＞0.05，表1-12），状明显侧对侧黑质内侧相位值减少得更明显，见表1-13。表1-12正常对照组与PD组感兴趣区相位值的比较ROINC组PD组FSig.tSig.(2-tailed)-SN-0.13915±0.027921.1910.2782.4960.0150.15316±0.02289-SN轻侧a外侧-0.14954±0.034391.7340.192-0.9840.3280.14176±0.03761-SN重侧b外侧-0.14954±0.034390.8070.372-1.4360.1550.13802±0.03865-SN轻侧内侧-0.12876±0.0271518.9020.0005.8040.0000.18068±0.05062-SN重侧内侧-0.12876±0.0271514.5920.0002.5230.0140.15215±0.05297RN-0.02864±0.00861-0.03195±0.009760.0740.7871.6390.105CN-0.02909±0.01118-0.03129±0.007873.7220.0571.0330.305PUT-0.03068±0.00499-0.03424±0.006163.0030.0872.8940.005a.指症状明显侧对侧黑质；b.指症状明显侧黑质表1-13症状明显侧与对侧黑质内侧相位值变化量的比较Sig.(2-轻内侧变化量a重内侧变化量bFSig.ttailed)14 -SN-0.05197±0.061940.5070.479-2.1510.0350.02344±0.05813a.轻内侧变化量指症状明显侧对侧黑质内侧相位值的变化量，b.重内侧变化量指症状明显侧黑质内侧相位值的变化量3.3.2PD患者症状明显侧同侧和对侧黑质、红核、尾状核、壳核相位值与正常对照组比较取正常对照组双侧黑质、红核、尾状核与壳核相位值均值，与PD患者症状明显对侧及同侧黑质、红核、尾状核、壳核相位值进行独立样本t检验，PD患者症状明显侧对侧黑质、壳核相位值减低（P分别为0.003、0.004），余未见显著差异（表1-14）。表1-14帕金森病患者症状明显侧和对侧与正常对照组ROIs相位值的比较正常对照组ROIsSig.(2-FSig.ttailed)症状明显侧对侧SN4.8050.031-3.0480.003RN3.0140.0861.5230.132CN0.1420.7071.2210.226PUT10.5270.0022.9420.004症状明显侧同侧SN2.5210.116-0.8450.401RN0.1170.7331.1520.253CN0.0640.8010.7050.483PUT6.4910.0132.0490.0443.3.3PD组壳核与NC组壳核前中后部相位值的比较取正常对照组双侧壳核前、中、后部相位值的均值，与PD组进行比较，PD组双侧壳核的前部和后部相位值与正常对照组比较有显著差异，PD组相位值低于NC组，余未见显著差异（表1-15）。15 表1-15PD组轻重侧壳核前、中、后部与正常对照组相应部位相位值的比较Sig.(2-NC组aPD组FSig.ttailed)PUT前-0.03185±0.00632-0.04077±0.010558.2220.0054.6580.000PUT中-0.03269±0.00726-0.02979±0.007340.0210.884-1.8130.074PUT后-0.02750±0.00732-0.03215±0.006760.1060.7463.0060.004注：a.NC组前、中、后的相位值均为左右壳核相应部位的均值。4讨论1922年,Spazt[9]应用Perls染色法进行了系统而广泛的脑铁含量研究，并根据铁含量的不同将中枢神经系统分为四组，其中第一组铁含量最高，包括苍白球和黑质，第二组铁含量较第一组低，包括红核、壳核、尾状核、齿状核和丘脑底核。后来的许多研究与之基本一致。本研究正常对照组的黑质铁含量高于红核、壳核、尾状核，与Spazt黑质铁含量较高，红核、壳核、尾状核次之的研究结果一致。本研究未对苍白球的相位值进行测量，这是因为本研究中研究对象平均年龄较大，苍白球区域钙化明显，钙为反磁性物质，测量的相位值可能会受到钙化的部分容积效应的影响，不能代表铁沉积的量。流行病学调查发现，PD的发病率男性高于女性[10,11][12]。部分学者认为正常男女性脑铁含量无显著差异[13]，因为血脑屏障和血-脑脊液屏障对脑铁发挥了调控作用，经血脑屏障进入脑内的铁会随着脑脊液通过蛛网膜粒和其他途径大量外流而离开。然而越来越多的研究发现正常女性脑铁含量低于男性[12,14-16]。这可能与女性雌激素状态有关。研究发现雌激素能减少铁导致的脑水肿和神经细胞死亡[17]，17α-and17β-雌二醇能保护DA神经元免于MPP+所致的神经元死亡[18],减少病理性铁沉积；另外可能与女性月经相关性失血有关，脑铁含量可能受外周铁水平影响。本研究所得结果与前一部分学者相一致，但也可能是受到研究对象年龄结构的影响（图1-16 3，见附录4）。本研究正常对照组中大于40岁的女性占所有女性的人数的87%。40岁前的绝经前女性雌激素水平正常，存在月经相关失血，而本研究绝大多数女性大于40岁，经历围绝经期、绝经期，雌激素水平急剧下降，可致正常水平的1%，雌激素的保护作用消退，月经相关性失血消失。本研究所有研究对象均为右利手，对正常对照组左右半球感兴趣区的相位值进行了比较，发现左侧红核和黑质的相位值较右侧小，铁含量高，见表1-4。这与Xu等[13]、Steffens等[19]的观点相一致，推测与DA代谢铁需求以及人脑运动功能的半球优势有关。既往的尸体解剖及在体研究发现脑内DA水平具有偏侧性，左侧含量较高，而酪氨酸羟化酶是含铁限速酶，因此推测左侧黑质需要更多的铁促使DA合成。DA对调节不自主运动有重要作用，一些研究者经过研究认为，右利手的出现归因于DA的左偏侧性。DA系统铁含量的不对称性是DA偏侧性的基础，可能也与运动的偏侧性有关。有意思的是，与本研究的结果相一致,Xu等[13]认为尾状核可不出现这种偏侧性，因为尾状核主要负责与联合皮质区域连接，不直接参与运动的调节[20]。但Xu等[13]、Steffens等[19]还认为左侧壳核的脑铁含量也高于右侧，而在本研究及其他一些有关研究报道中壳核在左右半球间无显著差异，这是否与发展的进程有关尚不清楚，该问题尚存在较多争议，需更多的研究进行探讨。有研究认为铁的异常沉积可能与异常运输有关。转铁蛋白受体最密集的地方似乎并不是在铁浓度最高的地方,而是在他们的主要纤维延伸的区域，表明铁可能是轴突运输[21][22]，特别是通过DA能神经元[23]。一些区域出现铁含量半球偏侧性可能是接受了黑质DA神经元投射所致，如壳核和苍白球，甚至可以反过来影响黑质。本研究中PD患者症状明显侧对侧黑质、壳核铁含量较正常对照组显著增多,与Zhang17 W等[24]的观点一致，也应证DA系统铁含量的偏侧性与运动的偏侧性有关的观点。校正相位图中，正常对照组黑质的内、外侧虽然分界不清，但在解剖上大致与黑质背侧的致密带、腹侧的网状带相对应。研究发现两侧黑质均是外侧相位值小于内侧，推测正常人黑质网状带（substantianigrareticularpart，SNr）铁含量较黑质致密带（substantianigracompactpart，SNc）多。这与SNr多数细胞不含黑色素，铁含量较高，而SNc黑色素较多，铁含量较低的组织学特点相符,也和黄新明等认为的生理情况下SNr铁沉积较SNc高的观点相一致[25]。与正常对照组黑质内外侧比较，发现PD患者症状明显侧和对侧黑质的内侧，解剖上与SNc对应，铁含量显著增多，症状明显侧对侧增多更明显，与杨俊峰等[26]的观点一致，同时也说明了PD患者铁的病理性沉积累及双侧黑质，但具有半球偏侧性，症状明显侧的对侧更为明显。本研究还发现NC组壳核前、中、后部铁沉积呈不均匀性，与张静等[27]、Steffens等[19]人的观点具有一定一致性。NC组黑质前、中、后部也呈不均匀性铁沉积，前部铁含量最高，目前对黑质不均匀性铁沉积的相关研究还比较少。但有关研究发现大多核团边缘的相位值低于中心部位，推测核团边缘可能比中心部位铁含量高。与NC组壳核比较，PD组壳核前、后部铁含量显著增多，王坚等[28]研究DA转运蛋白PET显像也得到类似结果：PD组前壳核和后壳核较NC组DA转运蛋白显著减少，提示壳核前后部的病理改变较为明显，铁含量增多。目前对PD患者壳核铁含量有无增多差异很大，部分学者，如Kosta等[29]和Graham等[30]甚至的得出了壳核局部铁含量减少的结果，但经过分析发现他们的测量方法欠准确。PD组中晚期壳核和尾状核的铁含量较早期组显著增多，但壳核和尾状核的铁含量在病程≤36月组和＞36月组间未见显著差别，提示壳核及尾状核的铁含量在PD早期和中晚期存在显著差异，但与病程的长短无关。而作为P18 D的重要核团，黑质的铁含量在早、中晚期和不同病程间皆无显著差异。这可能与PD自身的发展有关。目前铁在PD患者脑内沉积的机制尚未明确，但无论怎样，众多研究表明铁的过量沉积与局部DA能神经元变性、凋亡间存在密切的关系。PD患者出现运动症状时（本研究所有PD患者均已出现运动症状），已进展到了Braak病理分期的第四期，大约有50％的黑质DA能神经元已经丢失，纹状体DA水平下降80％以上[6,7]，推测黑质在早期已出现大量病理性铁沉积，且已达到一定程度。根据PD的病理改变最先累及延髓，随后到脑干，继而至基底节、皮层等区域的发展特点及DA神经元投射理论，中晚期的壳核和尾状核铁含量显著增多。本研究表明铁含量的多少反映病情的轻重，但与病程无关。这提示我们可以通过SWI定量分析局部铁含量评估PD的病理改变达到早期诊断及监测疾病进展情况的目的。但在Person相关分析中，我们发现黑质、红核、壳核、尾状核症状明显侧和对侧铁含量与病程、UPDRS评分总分、运动评分均无显著相关性。与国内外多数研究相一致。本研究用Hoehn-Yahr分級和UPDRS评分量表对PD患者病情的轻重进行评估。Hoehn-Yahr分級表是常用的PD分级方法之一，根据肌强直、震颤、运动迟缓、姿势步态异常等所致的功能障碍进行评分，容易管理且易于应用，但未包括PD引起的情感及智能方面的障碍。后来综合各种量表制订的统一帕金森病评分量表(UPDRS)对这方面进行了补充。在本研究中，PD患者较少有情感及智能方面的障碍，因此本研究主要研究PD的运动症状。大量关于UPDRS的分析赋予了UPDRS科学性和临床可信度，但评分者间的可信度低和获取数据的指令模棱两可仍是UPDRS的重要不足。另外，部分患者在接受评分前并未停药，开期和关期所得评分有所不同，尚无法评估其对本研究的影响。19 5结论1.生理情况下，左侧脑铁含量高于右侧。黑质，作为重要的DA来源核团，早期即有大量病理性铁沉积，可累及双侧，主要在黑质致密带，症状明显侧的对侧更为明显，随着疾病的发展，累及壳核，症状明显侧对侧更为明显。2.磁敏感加权成像对铁非常敏感,可量化研究脑铁含量的变化，可作为监测PD进展的一种无创且相对简单的辅助手段。6本研究的局限性（1）本研究仅限于研究时限较短,为横断面研究,研究样本量较小,可能不能完全代表PD样本特征，尤其是中晚期PD病例数较少。（2）部分患者MR检查前未停用PD相关药物，不能避免DA药物对于基底节区血流的作用。（3）在PD患者铁沉积的时间特点尚不明确的情况下，本研究未采用5年甚至10年的较长病程为分界。（4）本研究所有研究对象均为右利手，增加左利手研究对象将使本研究更具说服力。（5）只有正常对照组，未设置其他神经系统变性疾病作为对照组。7参考文献[1]T.Pringsheim,N.Jette,A.Frolkis,etal.Theprevalenceofparkinson'sdisease:Asystematicreviewandmeta‐analysis[J].MovementDisorders,2014,29(13):1583-1590.[2]Y.-X.Gui,Y.Wan,Q.Xiao,etal.Verificationofexpressionsofkir2aspotentialperipheralbiomarkersinlymphocytesfrompatientswithparkinson'sdisease[J].NeurosciLett,2011,505(2):104-108.20 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经系统分为四组，其中第一组铁含量最高，包括苍白球和黑质，第二组铁含量较第一组低，包括红核、壳核、尾状核、齿状核和丘脑底核。后来的许多研究与之基本一致。随着大脑老化,特定大脑区域,如黑质、壳核、苍白球、尾状核等铁浓度随年龄增长而增加，但出现这种增长具有区域选择性的原因目前尚不十分清楚。1958年HallgrenandSourander研究发现从出生到20岁，苍白球、红核、黑质、齿状核，铁含量迅速上升，停滞若干年，60岁后又再次缓慢上升。壳核和尾状核铁沉积速度较为缓慢，在第五或第六个十年到达平稳状态[2]。随后的铁染色研究已很大程度上支持HallgrenandSourander的工作。在大脑老化的过程中，铁浓度的升高可能涉及到脑铁的重新分布、铁代谢的改变、炎症、血脑屏障的渗透性等诸多因素，铁的代谢系统可能受到了影响，导致过多的铁无法被螯合，过多的铁在神经元内积累可能导致细胞凋亡，而在胶质细胞内的积累，能导致神经性炎症以及神经退行性变的自我推进循环[3]。正常情况下,额叶皮质、CN、PUT、SN等的铁会升高，但没有明显的不利影响。流行病学调查发现，男性的PD发病率高于女性[4]。越来越多的临床研究也表明，PD具有性别差异，许多研究认为女性脑铁含量低于男性，大多数研究认为男性发病率高于女性[5][6]。这可能与女性纹状体DA的生理水平较男性高或与雌激素状态有关。研究发现雌激素能减少铁导致的神经细胞死亡[7]，17α-and17β雌二醇能保护DA神经元免于MPP+所致的神经元死亡[8]。Kotagal等[5]发现正常年轻女性的纹状体表达的DA转运体比正常男性高近8倍，而这种性别上的差异在健康成人60岁后消退。Wong等[9]也得出相似的结论。而另一种解释是，PD患病率的这种性别特异性差异与局部纹状体24 失神经时间梯度（壳核到尾状核）有关，其在男性人生早期即加快，而女性出现PD起始症状的终点线向后延迟。2.PD与脑铁沉积由于铁参与许多中枢神经系统过程,可能会影响婴儿的行为和发育,缺铁不利于产前和产后大脑发育，而在特定细胞内或在特定的大脑区域错误的放置过量的铁可导致神经退行性疾病[10,11]。20世纪20年代，PD患者脑内铁含量显著增加被Lehermitte等发现PD，许多其他研究者也证实了这一点[12]。随后，在20世纪90年代中期的进一步研究发现，铁含量只在SNc显著增高，而在SNr无显著变化。到了20世纪90年代末期，研究人员发现神经细胞在铁浓度较低的培养基中是可以正常生长的，但在铁浓度较高的培养基中会出现神经细胞大量死亡，这可能是与铁浓度的升高诱发了氧化应激反应有关,表明PD的病理学改变和铁诱发的氧化应激反应之间关系密切。近20年来,有关研究显示,DA神经元、酪氨酸羟化酶、α-突触核蛋白(α-synuclein)的正常功能可以被铁影响和干扰[13]。在过去的十年里,“金属基神经退行性变假说”已越来越多的被广泛接受,炎症与氧化应激导致的金属离子(铁、铜、锌)体内平衡功能障碍有关,是许多神经退行性疾病的关键因素[10,11]。目前对于铁的相关研究，学者们的观点尚未统一，但PD多个核团都存在铁的异常沉积已逐渐被人们所接受。这成为磁敏感加权成像应用于PD检查的理论基础。3.PD脑铁沉积的机制大部分脑铁，除了在血红蛋白发现的铁，还有很重要的一部分是蛋白结合的非血红素铁。约1/3的非血红蛋白铁被认为以铁蛋白的形式存在，虽然这一部分在某些深灰质结构可能更高。其他形式包括转铁蛋白、乳铁蛋白、含铁血黄素、离子铁、甚至生物磁铁矿[14]。在脑铁管理中最重要的2种复合25 物是分别用于运输和存储铁的转铁蛋白和铁蛋白。转铁蛋白和铁蛋白也被认为是目前唯一有足够高浓度在大脑中被MR检测到的两种形式的非血红素铁[15]。近年来，“金属基神经退化假说”越来越多的被广泛接受。该假说认为，在特定的大脑区域出现的氧化还原反应性金属（铁，铜），通过活性氧和氮类产物（ROS，RNS）可产生氧化应激。铁与氧化过程及其2个电子的还原物，过氧化氢，已在相关综述中被报道[16,17]。HO失去一个电子,著名的Fenton22reaction提供了羟自由基OH·,已知的最有活性的自由基类之一,可与大量细胞成分反应。Fe2++HO→Fe3++·OH+OH-22当氧化还原金属在接近膜磷脂的地方产生了ROS，磷脂的多不饱和脂肪酸过氧化作用就被启动了,生成脂质氢过氧化物，随之分解形成脂质衍生的α、β不饱和4-邻羟基苯甲醛[18,19]。受损的蛋白质错误折叠、聚合并对蛋白质泛素/蛋白酶体降解系统造成压力,如此以致这种聚集的泛素蛋白在受影响的组织和器官累积成典型的纤维状、含蛋白的聚合包涵体沉积物。这种细胞内的包涵体或细胞外的斑块被称为淀粉样蛋白,是很多神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病、PD和传染性海绵状脑病的常见标志[3]。另外，三价铁可将DA等氧化为高活性或毒性醌类，还可以参与1-甲基-4-苯基--1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）转化为有毒的代谢物1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）的过程；同时，线粒体功能也可被干扰，使神经退行性病变加重进展[3]。虽然成年人大脑铁代谢活动所需的大部分铁是在新生儿期开始沉积,但放射标记的铁的实验表明,仍有少量铁继续被运送到成年人的大脑。特别是，由于基底节的高代谢率及矿物质沉积的模式可能在一定程度上与纹状体26 的功能性血管元件有关，基底节对矿物质沉积的敏感性增加[20,21]。矿物沉积可以反过来限制血流速度，引起神经组织损害导致进一步矿化（即矿物质沉积）。目前认为激活的小胶质细胞摄取灰质损毁释放的铁。很多研究已经把脑内矿物质的升高与若干疾病联系起来（如，帕金森综合征，阿尔兹海默病，亨廷顿病，路易体痴呆,多发性硬化，Hallervorden-Spatz,Downsyndrome和艾滋病）。这些发现强调了发展对矿化敏感，尤其是对铁敏感的在体成像技术的重要性。4.脑铁在体成像技术早期尝试发展的这类技术包括CT成像[22,23]。近年，灰质核团T2缩短随年龄变化的MR影像已有据可查[24,25]。T2缩短被认为主要与铁沉积有关,尤其是铁蛋白[14]。但单用T2缩短作为矿化测量方法的缺点是，T2缩短也受脱髓鞘和水浓度变化的影响，而后两者又随着组织类型、存在的疾病和年龄的影响[14]。Bartzokis[24]等通过FDRI（field-dependentrelaxationrateincrease)的成像方法来提取T2缩短的部分，即矿化造成的结果。然而,这种方法在逻辑上很困难,因为它需要通过2台不同磁场强度的MR机器同时仔细摆放病人的体位从而从高场和低场序列提取相似部分进行比较。Gelman[25]等也试图使用GESFIDE（gradient-echosamplingoffreeinductiondecayandecho）MR成像测量R2’衡量敏感性,即不均一磁场测得的部分横向弛豫率磁场(R2’=R2*-R2,R2*指的是实际观察到的弛豫率,R2指组织固有的弛豫率)。他们发现了大脑中R2’和铁浓度之间的相关性。然而,他们遇到了磁场在蝶窦和鼻腔附近明显失真的问题。此外，部分学者应用磁共振波谱成像（magneticresonancespectroscopy，MRS）、弥散张量成像（DiffusionTensorImaging，DTI）等功能磁共振技术观察27 PD脑内的变化，但研究结果尚有争议。目前认为PET检查可用于PD的亚临床诊断和诊断，但因分辨率、价格、及安全性等问题，目前难以在临床广泛应用。鉴于对PD早期诊断辅助方法的需求，磁共振新技术磁敏感加权成像渐渐受到了学者们的重视。5.磁敏感加权成像（Susceptibility-WeightedImaging，SWI)SWI是先进的高分辨率的MR成像序列，Reichenbachandcolleagues[26]设计了这种高分辨率的、在三个方向上的完全流动补偿的MR成像技术，在Siemens机型称为磁敏感加权成像,在GE机型称为重T2*加权血管成像(T2*weightedangiography,SWAN)，能在常规MR成像扫描仪运行，具有与其他先进矿化检测序列相当或更短的成像时间。SWI最初是利用脱氧血红蛋白顺磁性的性质为静脉照影术设计的，同时也是血氧水平依赖的功能磁共振成像的基础。R2’和相位信息被用于SWI，因为其具有比单独的R2和脑铁有更强和更精确的相关性[15,25]。SWI对矿化更加敏感，研究表明SWI检测出血比传统的梯度回旋序列（conventionalgradientrecalled-echosequence，GRE)敏感4倍[27,28]。SWI的相位图与磁矩图同时获得。磁矩图，描述质子弛豫过程中发出的信号强度，主要与组织的性质有关（例如，质子衰减，T1，T2或T2*弛豫），而相位图像则描述质子在该过程中行经的角度，从磁敏感性角度反映组织对比，其信号高低则在某种程度上和该点磁敏感性一一对应，并且每一对图像所对应的解剖位置完全一致。将磁矩图和相位图进行复杂的后处理，才能得到SWI图像。大多数铁化合物是顺磁性的,也就是说一般,他们有未配对电子并产生弱的局部场加到外部的外加磁场。反磁性物质,如钙，通常没有未配对电子且从外部磁场减去。无论来源是顺或反磁性,都会在局部磁场产生变化，导致28 同相位空间变化。相位图,测量磁化率的局部变化，可单独用或作为能增强或抑制磁矩图的相位蒙片的基础[29]。相位图像的一个缺点是其经常包括来自于没完全填满的场或空气或组织界面的低频空间部分。用软件如SPIN在SWI进行一些后期处理。相位反差图像首先被高通滤过以减少不想要的、低空间频率成分，完整地留下细小解剖结构产生的高频磁场变化。随之产生的相位蒙片可以是“正”或“负”的。负的相位蒙片将正的相位值(介于0和+180°)统一起来，将负相位值(从0到-180°)标准化到从1到0的灰度值线性范围。标准化的相位蒙片乘以原始的磁矩图（通常是3-5倍）得到最大化薄壁组织矿化负强度变量的图像[30]。有研究发现铁在基底神经节的存在直接与相位相关,从而提高SWI对比度[15,31]。5.1.SWI与脑铁基底节矿化的组织化学分析发现除了铁，还有很多其他矿物质存在（如钙、锰、锌、铜、镁、铝、钾、磷）[21,32]。其中铁、锰、铜、和钙可被SWI检测到[29]。研究发现铁的沉积往往在钙和其他矿物质之前。非病理浓度的锰和铜被认为浓度太低而不可测量[15,33]，因此不被考虑在本次分析内。由于正校正相位，钙沉积通常是反磁性的[32]。由于相位蒙片增强了顺磁性化合物产生的负校正相位，因此,本研究的低信号区很可能是铁化合物引起的。也就是说我们认为图像的强度往往与铁浓度负相关。由于去氧血红蛋白也顺磁性的,血液可能混淆SWI非血红素铁的量化[29]。然而,Ogg[31]指出，低信号区和血容量或耗氧量不相关。此外,随着年龄的增长脑血容量减少,这应该反过来减少了组织顺磁性。5.2SWI量化研究的方法5.21铁含量的研究迄今为止，已有不少学者应用SWI技术对脑内不同区域的铁沉积进行了研究，本文将常见方法归纳如下：（1）29 采用软件在相位图上直接测量ROI的信号值，然后进行分组比较[34,35]；（2）采用软件测量在相位图上ROI的不同区域测数个相位值，算出ROI内相位值的均数后直接或再算出铁含量推定值后分组比较[36]；（3）另外部分学者在通过改变SWI的原始图像的阈值后得到T2*图像，然后手动选取ROI通过测T2*值进行比较[37,38]。5.22SWI的形态学研究另外,还有不少学者应用SWI进行了脑内部不同区域的形态学研究。起初，Ｔ２ＷＩ上低信号区被认为是SNr和RN，而SNc被认为是它们之间相对高信号的带状结构，然而部位学者发现尸检标本的SN的解剖与之不尽相同，而SWI与尸体解剖相一致。部分学者不考虑颅脑大小因素直接测量黑质致密带、网状带宽度和体积进行比较[39]，另一部分学者则将颅脑大小作为影响因素考虑在内，采用SNc宽度、中脑直径的比值（SNc宽度/中脑直径）进行黑质宽度形态学的研究[40,41]，或通过3DT1WI的研究脑桥和中脑比值以及磁共振帕金森指数[脑桥和中脑比值*（小脑中脚/小脑上脚）][42]进行比较鉴别，或采用脑内不同区域进行体积标准化（标化体积值(‰)=实测体积值(cm3)／全脑容积(cm3)×1000[43]或V标=V原×V均/Vn，其中,V标为标准化后脑内不同区域的体积,V原为实测区域的体积,V均为平均颅腔的体积,Vn为受试者的颅腔体积[36,44]）后再行比较。还有部分学者认为用面积代表PD黑质的改变比单纯用SNc宽度或SNc宽度和中脑直径比值更具客观性，更符合黑质真实的病理生理[45]改变。总的来说，无论黑质还是基底节区，是研究脑内铁沉积，还是其形态学，所得结果尚有争议，研究的可重复性差，这可能与以下原因有关：（1）黑质、基底节等脑内区域（或核团）结构微小，手工测量有差异；（2）研究所用方法30 学各不相同；（3）机器型号不同；（4）SWI检测结果受多种因素影响，包括磁场强度（对于试验的信噪比较为有意义，高场与低场相比，高场更具优势）、样本量及样本条件、年龄组成、发病持续时间等。6.潜在的治疗方案——螯合铁近年来，使用铁螯合剂祛除脑内过多铁的治疗方案受到广泛关注。这类药物通过祛除铁蛋白和低分子化合物中的铁，并干预降低脑铁蛋白的水平，抑制其氧化反应，进而可能提供一种延缓病理性铁蛋白沉积相关病变发病的新方法。在一个PD病人螯合铁的初步研究中，用去铁酮30毫克/公斤/天持续治疗32个月，结果显示，6个月后许多症状改善,1年后UPDRS评分改善,此时T2*MRI显示双边齿状核的铁沉积快速开始减少,随后黑质铁沉积也温和的减少，红核铁含量无显著变化[46]。继这项最初的去铁酮治疗的有益作用被发现后,另外两个进一步的双盲、安慰剂对照临床试验已经研究了去铁酮的有效性和安全性。其中一项研究表明,去铁酮,30毫克/公斤/天,治疗12个月后，轻度改善运动症状后,延缓运动障碍进展(UPDRS运动评分平均变化=-2),且1年后黑质铁含量显著减少,(R2*MRI序列平均变化=0.6)，但有少数患者出现中性粒细胞减少或粒细胞缺乏症,在停止口服治疗后该问题被迅速解决。在另一个研究中,去铁酮治疗(20毫克/公斤或30毫克/公斤两者中的任一种）6个月后，UPDRS评分出现一个明显的小改善,T2*MRI检测发现特定大脑区域的铁显著减少，且所有患者的药物耐受性良好，除了2人出现中性粒细胞减少[47]。铁离子螯合剂穿过血脑屏障，进入细胞，减少铁离子过度积累，最终可能起到神经保护作用。然而SWI虽然对铁敏感且具有特异性，但无法检测特异性铁分子在特定细胞中的浓度。目前很难将组织内铁浓度与特异的细胞31 类型联系起来。我们期待SWI技术的进一步发展，通过定量或半定量的方法评估铁的分布情况，进一步了解PD的发病机制。参考文献[1]H.Spatz.berdeneisennachweisimgehirn,besondersinzentrendesextrapyramidal-motorischensystems.I.Teil[J].ZeitschriftfürdiegesamteNeurologieundPsychiatrie,1922,77(1):261-390.[2]B.Hallgren,P.Sourander.Theeffectofageonthenon‐haeminironinthehumanbrain[J].Journalofneurochemistry,1958,3(1):41-51.[3]R.J.Ward,D.T.Dexter,R.R.Crichton.Neurodegenerativediseasesandtherapeuticstrategiesusingironchelators[J].JTraceElemMedBiol,2015.[4]S.K.VanDenEeden.Incidenceofparkinson'sdisease:Variationbyage,gender,andrace/ethnicity[J].AmericanJournalofEpidemiology,2003,157(>11):1015-1022.[5]V.Kotagal,R.L.Albin,M.L.Müller,etal.Genderdifferencesincholinergicanddopaminergicdeficitsinparkinsondisease[J].JNeuralTransm,2013,120(10):1421-1424.[6]G.Bartzokis,T.A.Tishler,P.H.Lu,etal.Brainferritinironmayinfluenceage-andgender-relatedrisksofneurodegeneration[J].Neurobiologyofaging,2007,28(3):414-423.[7]Y.Gu,G.Xi,W.Liu,etal.Estrogenreducesiron-mediatedbrainedemaandneuronaldeath[J].ActaNeurochirSuppl,2010,106(159-162.[8]H.Sawada,M.Ibi,T.Kihara,etal.Estradiolprotectsdopaminergicneuronsinampp+parkinson’sdiseasemodel[J].Neuropharmacology,2002,42(8):1056-1064.[9]K.K.Wong,M.L.Müller,H.Kuwabara,etal.Genderdifferencesinnigrostriataldopaminergicinnervationarepresentatyoung-to-middlebutnotatolderageinnormaladults[J].JournalofClinicalNeuroscience,2012,19(1):183-184.[10]R.Crichton,R.Ward.Metal-basedneurodegeneration:Frommolecularmechanismstotherapeuticstrategies[M].City:JohnWiley&Sons.2006.32 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附录1主要英文缩写表（MainAbbreviations）英文缩写英文全称中文全称CNcaudatenucleus尾状核DAdopamine多巴胺FDRIfield-dependentrelaxationrate场强依赖性横向弛豫率increaseMRIMagneticresonanceimaging磁共振成像NCnormalcontrol正常对照PDParkinson’sdisease帕金森病PUTputamen壳核RNrednucleus红核ROIsregionsofinterest感兴趣区SNsubstantianigra黑质SNcsubstantianigracompactpart黑质致密带SNrsubstantianigrareticularpart黑质网状带SWISusceptibilityweightedimaging磁敏感加权成像UPDRSUnifiedParkinson’sDiseaseRating帕金森病统一评定量表Scale38 39 附录2统一帕金森病评定量表末次服药时间评分时间状态：开/关期第一部分：精神、行为和情绪（1-4）(2)持续性抑郁超过数周；1、智力影响(3)(0)无；持续性抑郁伴随植物神经症状，失眠、焦(1)轻度。如健忘；虑、淡漠和体重减轻；(2)中度记忆丧失，定向力障碍，处理(4)较复杂问题吃力，日常生活中有时需别人持续性抑郁，植物神经症状，自杀念头或提醒或督促；倾向。(3)4、进取性严重记忆丧失伴时间、有时空间定向力障(0)正常；碍。处理问题能力严重障碍；(1)缺乏自信，较被动；(4)(2)丧失进取性，对非常规事物不关心;严重记忆丧失，仅保留人物定向力，不能(3)丧失进取性，对日常事物漠不关心;作出判断或解决问题，需人(4)完全丧失主动性和进取性。照理，根本不能独处。2、思维混乱(0)无；第二部分：日常活动（5-17，由患者填写）(1)多梦；5、语言：(2)良性幻觉，自知力尚保留；(0)正常；(3)(1)轻度影响，但能听清楚；经常性幻觉或妄想症，自知力丧失，可与日常生活混淆；(2)中度影响，有时需要重复语句；(4)(3)持续的幻觉、幻想或变态心理，不能自理。严重影响，经常被要求重复所讲内容；3、抑郁(4)多数情况下不能被理解。(0)无；6、流涎：(1)(0)正常；有时明显的沮丧感或负罪感，但不超过数(1)轻度，口水较多，可能有夜间流涎;天或数周；40 (2)中度，口水明显较多，有少量流涎;(4)完全需要帮助。11、清洁：(3)口水很多，流涎；(4)严重流涎，需不断擦拭。(0)正常；(1)有些慢，但不需帮助;7、吞咽：(2)洗漱很慢，洗澡时需别人帮助;(0)正常；(3)需别人帮助洗漱和梳理头发；(1)少见噎食;(4)完全需要帮助。(2)经常噎食；12、床上翻身：(0)正常；(3)需进流食；(1)有些慢，且笨拙，但不需帮助;(4)需下胃管鼻饲。(2)可自己翻身，但非常困难;8、书写：(3)在别人的帮助下翻身；(0)正常；(4)完全需要别人的帮助。(1)速度较慢，字体较小;13、摔倒（与僵住无关）：(2)速度明显缓慢，字体小，但能识别;(0)无；(3)严重障碍，有些字不能识别；(1)很少发生;(4)几乎所有的字都不能识别。(2)有时，但每天少于一次;9、使筷子：(3)平均每天摔倒一次；(0)正常；(1)有些慢且笨拙，但不需帮助;(4)每天摔倒一次以上。(2)慢而笨拙，有时需要帮助;14、行走时僵住：(3)(0)无；不能夹食物，但可进食自己碗里食物；(1)行走时很少僵住，可能有些迟缓;(4)需别人喂食。(2)行走时有时会僵住;10、穿衣：(3)(0)正常；行走时经常会僵住，有时会因此摔倒；(1)有些慢，但不需帮助;(2)有时需要帮助系钮扣等;(4)经常因为僵住摔倒。(3)需要帮助穿衣，但自己能做一部分;15、行走：41 (0)正常；(4)完全听不懂。(1)轻度困难，可能不摆臂或有点拖腿;19、面部表情(0)正常；(2)中度困难，但很少需要帮助;(1)面部表情轻微受影响(3)严重行走障碍，需要帮助；(2)面部表情轻度受影响，但明显减少；(4)尽管在帮助下也不能行走。(3)16、震颤：面部表情中度受影响，嘴唇有时不能闭合(0)无；。(1)轻度，且不经常发生;(4)面具脸严重，完全丧失面部表情，嘴唇张(2)中度，对患者构成影响;开1cm或更大。(3)严重，影响许多活动；20、静止性震颤（如捻丸样震颤）(4)严重影响所有活动。(0)无；17、与帕金森氏病有关的感觉异常：(1)轻度，有时发生；(0)无；(2)幅度中等，间歇性发生；(1)有时有麻木、麻刺或轻度疼痛;(3)幅度中等，多数情况下存在；(2)经常麻木、麻刺或疼痛，无太大痛苦;(4)幅度大，持续存在。(3)经常性疼痛感；21、手的动作震颤或姿势震颤(4)非常厉害的疼痛。(0)无；(1)轻度，有时发生；第三部分：运动功能（18-31，医生检查）(2)幅度中等，动作时发生；18、语言(3)(0)正常；幅度中等，一定姿势时或动作时发生；(1)轻度影响表情、发音和音量；(4)幅度大，影响进食。(2)22、肌僵直（患者坐位且放松，检查肢体）中度影响，语因单调、口吃但尚可理解；(0)无；(3)严重影响，很难听懂；42 (1)25、手的快速交替运动（手掌、手背交替拍轻度，只能在患者作另一个动作而转移注打另一只手的手掌）意力时察觉到（忽略齿轮(0)正常；(1)频率较慢、幅度较小；样僵直）；(2)明显障碍。早衰、可有间歇；(2)轻度到中度；(3)严重障碍。包括启动困难、中途间歇；(3)明显僵硬，但仍较容易完成完整动作；(4)几乎不能完成。26、膝关节屈曲状态下腿的灵活性（坐位(4)严重僵硬，难以完成完整动作。时抬起脚约10公分，用后跟拍打地面）23、手指捏合（拇指和食指最大幅度、最快频率的捏合）(0)正常；(1)频率较慢、幅度较小；(0)正常（>15次/5秒）；(1)(2)明显障碍。早衰、可有间歇；频率较慢、幅度较小（11－14次/5秒）；(3)严重障碍。包括启动困难、中途间歇；(2)(4)几乎不能完成。明显障碍。早衰、可有间歇（7－10次/5秒）27、从有扶手的椅子上起立；(0)正常；(3)(1)较慢，可能需要努力一次以上；严重障碍。包括启动困难、中途间歇（3－6(2)需双手在扶手上用力；次/5秒）；(3)(4)几乎不能伸展食指（0－2次/5秒）。起立后有后倒倾向，可能需要努力一次以24、手的运动功能（完全伸展、完全攥紧）上，但无需别人的帮助；(0)正常；(4)自己不能站起。(1)频率较慢、幅度较小；28、姿势(2)明显障碍。早衰、可有间歇；(0)正常直立；(3)严重障碍。包括启动困难、中途间歇；(1)背微驼，可见于正常老年人；(4)几乎不能完成。(2)明显异常驼背，可向一侧微倾；43 (3)(1)驼背伴随脊柱弯曲，可明显向一侧倾斜；轻微减慢和幅度减小，可见于有些正常人(4)严重姿势异常。，有时难以判别；29、步态(2)中度缓慢、动作缺乏和一定程度的活动幅(0)正常；(1)度减小；行走缓慢，可有拖步、碎步，但无慌张步态(3)明显缓慢、动作缺乏和活动幅度小；；(4)(2)严重缓慢、动作贫乏和活动幅度很小。行走困难，但基本不需帮助。可有慌张步态；第四部分：治疗的并发症（指上周）(3)严重障碍，需要帮助；I、异动症（指左旋多巴诱导的不随意运动(4)在帮助下亦不能行走。）30、姿势的稳定性（患者站立位，睁眼，双32、持续的时间（按非睡眠时间计算）脚适度分离，对背后检查者突然拉(0)无；(1)每天1－25％；动双肩的动作有心理准备）(2)每天26－50％；(0)正常；(1)后倒，但自己能恢复；(3)每天50－75％；(2)无姿势反射，需检查者帮助才能避(4)每天76－100％。免摔倒；33、病残度(3)非常不平衡，随时可能自己摔倒；(0)无；(1)轻度病残；(4)在帮助下才能站立。31、身体的动作缓慢和动作减少（动作慢、(2)中度病残；(3)严重病残；迟疑、摆臂幅度小以及一般性动作(4)完全病残。缺乏）34、痛性异动症(0)无；(0)无；44 (1)轻度疼痛；(3)每天50－75％；(2)中度疼痛；(4)每天76－100％。(3)严重疼痛；(4)难以忍受。III、其它并发症：35、肌肉晨痉挛（痛性痉挛、扭曲，尤其发40、患者是否厌食、恶心或呕吐？生在踝关节）(0)否(1)是(0)否41、患者是否存在睡眠紊乱，如失眠或特(1)是别倦怠、经常打盹？II、波动现象：(0)否(1)是36、“关”状态可预测吗（如服药后的一42、站立时是否有低血压或感觉头晕（如F定时间）？lorinef，请回答“是”）(0)是(0)否(1)否(1)是37、是否有不可预测的“关”状态发生（V.修订Hoehrl和Yahr分期如服药后的一定时间）？0期无症状1期单侧疾病(0)否(1)是1.5期单侧+躯干受累38、“关”状态来的突然吗？2期双侧疾病，无平衡障碍(0)否(1)是2.5期轻微双侧疾病，后拉试验可恢复39、患者清醒时平均多长时间处于“关”3期轻-中度双侧疾病，某种姿势不稳，状态？独立生活(0)无；4期严重残疾，仍可独自行走或站立(1)每天1－25％；5期无帮助是只能坐轮椅或卧床(2)每天26－50％；45 附录3英国PD协会脑库临床诊断标准第一步：诊断帕金森综合征运动减少：随意运动在始动时缓慢，重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低同时至少具有以下一个症状：A肌肉强直B.静止性震颤（4－6Hz）C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，小脑及本体感觉功能障碍造成）第二步：帕金森病排除标准反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状反复的脑损伤史确切的脑炎病史动眼危象在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗1个以上的亲属患病病情持续性缓解发病三年后，仍是严格的单侧受累核上性凝视麻痹小脑征早期即有严重的自主神经受累46 早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍锥体束征阳性（Babinski征+）CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物第三步：帕金森病的支持诊断标准。具有三个或以上者可确诊帕金森病单侧起病存在静止性震颤疾病逐渐进展症状持续的不对称，首发侧较重对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%）应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）临床病程10年以上（含10年）符合第一步帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备第二步中的任何一项，同时满足第三步中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。47 附录4正常对照组女性的年龄构成5%13%35%17%30%图1-3正常对照组女性的年龄构成figure1-3theconstituentoffemalesinthenormalcontrolgroup48 致谢岁月如梭，光阴似箭，在这临近毕业之际，首先向我的导师沈岳飞教授致以由衷的敬意和感谢！三年前我非常荣幸地成为了沈岳飞教授的学生，在这三年中，恩师的悉心指导和关怀，使我在学习、工作和生活上都受益匪浅，使我客服各种困难，顺利完成了学业。恩师高尚的品格、严谨的工作态度和开阔的思维将继续影响我的人生，是我毕生学习的楷模！感谢任延德博士在课题研究中给予我的耐心指导和帮助，感谢杨霖同学和黄晓琴同学在课题研究中的默契合作。在我们共同完成课题研究的过程中，我不仅收获了丰硕的学业果实，同时也收获了同学们的深厚友情。另外，还要感谢广西医科大学第一附属医院神经内科的主任、教授和老师们，他们的教导让我一步步向一名合格的临床医师迈进，他们的工作作风或生活态度产生了深远的影响。最后，感谢我的家人和所有同门，感谢在我成长过程中所有帮助过我的人，你们的支持是我前进的坚实后盾和动力。49
