locostatin对肝纤维化小鼠肝脏胶原代谢的影响

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1、授予单位代码１００８９学号或申请号０８Ｑ１００１００３２ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ硕：ｔ学位论文专业学位Ｌｏｃｏｓｔａｔｉｎ对肝纤维化小鼠肝脏胶原代谢的影响研究生：邱雨滋导师：姜慧卿教授专业：内科学二级学院：第二医院２０１５年３月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文一，第署名为单位河北医科

2、大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所ｆ。ｗ否则，承担相应法律责任。择＇＼；＂＾—研究生签名冷痛處＾二级学院领导盖＾１§］（￥＾＾＾＾＾｜河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加Ｗ标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名；走杉导师；５＾南爹曼■別５年）月心日＾目录中文摘要１英文摘要５英文缩写１０研究论文Ｌｏｃｏｓｔａｔｉｎ对肝纤维化小鼠肝脏

3、胶原代谢的影响前胃１１材料与方法１２结果２７附？３３附表４２■■Ｎ论４４Ｓ４７论参考文献４８综述肝纤维化动物模型的制备及药物干预方式的选择５０致谢５９个人简历６０中文摘要Ｌｏｃｏｓｔａｔｉｎ对肝纤维化小鼠肝脏胶原代谢的影响摘要肝纤维化化ｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ，邸）是由各种致病因子如病毒、酒精、化学药物等引起慢性肝细胞损伤，导致细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ一）过度沉积，纤维结缔组织异常增生的个病理过程。肝纤维化是肝炎发展为肝硬化、肝癌的必经阶段，因此

4、预防、治疗甚至逆转肝纤维化成为慢性肝病研究的重点。（ｈｅａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓＨＳＣｓ）与，肝星状细胞ｐ，肝纤维化的形成密切相关当肝脏受到损伤刺激时，静止状态的ＨＳＣｓ转化为激活状态的肌成纤维细胞样细胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｃｅｌｌｓ，ＭＦＣｓ），弓胞ＥＣＭ合成及降解异常，导致肝脏结构和功能的改变。ＥＣＭ的主要成份是胶原，在肝纤维化中主要ＷＩ、ＩＩＩ型胶原明显增加为主。胶原代谢受到基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）及基质金属蛋白酶抑制剂（ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏ

5、ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＴＩＭＰｓ）的调节。因此ＨＳＣｓ的活化是肝纤维化形成的中也环节。Ｒａｆ－１／ＭＥＫ／ＥＲＫ１２信，肝纤维化的形成伴随着，号通路的激活该通路的激活可１＾＾促进ＨＳＣｓ的增殖、分化和迁移。Ｒａｆ激酶抑制蛋白（ｒａｆｋｉｎａｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒｏｔｅｉｎＲＫＩＰ）是磯脂酷立醇胺结合蛋白家族（ｈｏｓｈａｔｉｄｐ，ｐｐｌｅ化ａｎｏｌａｌｍｉｎｅｂｉｎｄｉｎｒｏｔｅｎｓＰＥＢＰｓ，ｉ）中的成员从植物到哺乳动物都ｙｇｐ，－有发现，可Ｗ调节多种信号通路的转导。ＲＫＩＰ与Ｒａｆ１激酶域相互作用，ｆ－抑制Ｒａ１／ＭＥＫ７ＥＲＫ１２信号通

6、路的转导。而ＲＫＩＰ的过表达可Ｗ促进，照Ｃ一ｓ的迂移。Ｌｏｃｏｓｔａｔｉｎ是种无抗菌活性的黄恶嗤丽衍生物，是ＲＫＩＰ特异性抑制剂。本论文应用四氯化碳（ｃａｒｂｏｎｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉ化，ｅｃｕ）诱导小鼠肝纤维化形成，并通过腹腔注射Ｌｏｃｏｓｔａｔｉｎ进行干预，旨在研究Ｌｏｃｏｓｔａｔｉｎ对小鼠肝纤维化的影响及其作用机制。目的：ｅｃｕ诱导小鼠巧脏纤维化过程中，腹腔注射ＲＫＩＰ特异性抑制剂Ｌｏｃｏｓｔａｔｉｎ进行干预，通过对肝脏炎症及纤维化指标的检测，研究Ｌｏｃｏｓｔａｔｉｎ能否延缓肝纤维化的进展，甚至预防、阻止肝纤维化形成。方法：将２７只小鼠随机分为正常对照

7、组，模型组，治疗组。治疗组１中文摘要在０〇４诱导小鼠肝纤维化模型过程中，通过腹腔注射Ｌｏｃｏｓｔａｔｉｎ进行干预。通过检测血清中谷氨酸氨基转移酶（ａｌａｎｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＡＬＴ）、天口冬氨酸氨基转移酶（ａｓａｒｔａｔｅｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅＡＳＴ）的ｐ，水平及肝脏组织ＨＥ染色来研究肝脏炎症程度的变化，通过血清径脯氨酸化ｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ，ＨＹＰ－）