lipin-1在酒精性肝病发病机理中作用的实验研究

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1、授予单位代码10089学号或申请号08010130001HebeiMedicalUniversity硕士学位论文专业学位Lipin-1在酒精性肝病发病机理中作用的实验研究研究生：毕立娟导师：周俊英教授专业：内科学二级学院：第三医院2015年3月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则

2、，承担相应法律责任。研究生签名导师签章：二级学院领导盖章：、斤年土月$日河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：糊导师签章：‘年月日目录中文摘要……………………………………………………………………1英文摘要...………………………………………………………………….4英文缩写...…………………………………………………………………7研究论文Lipin-1在酒精性肝病发病机理中作用的实验研究前言

3、………………………………………………….………….…….8材料与方法…………………………………………….…….……..…9结果…………………………………………………….……………..17附图.......................................………………………............................19附表………………………...................................................................23讨论…………………………………………………………………..25结论……………………

4、……………………………………………...29参考文献……………………………………………….......................29综述Lipin-1在酒精性肝病发病机理中的作用………...........................32致谢………………………………………………........................................44个人简历………………………………………………................................45中文摘要Lipin-1在酒精性肝病发病机理中作用的实验研究摘要目的：酒精性肝病（alcoholicliv

5、erdisease，ALD）是由于长期大量饮酒导致肝细胞中毒性损伤，肝脏病理改变最初表现为肝细胞脂肪变性、肝炎、肝纤维化，最终导致肝硬化。酒精性脂肪肝(alcoholfattyliverdisease,AFLD)是ALD的早期表现，其发病机理主要为脂质代谢紊乱导致大量沉积于肝细胞，从而引起肝细胞脂肪变性、炎细胞侵润及纤维化等一系列病[2]变。近几年研究结果显示lipin-1在脂质代谢过程中具有促进甘油三酯合2+成和脂肪酸氧化双向调节作用。在细胞质中，lipin-1作为Mg依赖性的磷脂酸磷酸酶(phosphatidicacidhosphohydrolase,PAP)酶促进甘油三酯的合

6、成；在细胞核中，lipin-1作为转录共刺激因子，一方面调节脂肪酸氧化；另一方面调控脂质合成酶活性。在AFLD的肝细胞中，酒精通过AMPKSREBP-1-lipin-1信号通路上调lipin-1的总量表达,通过SIRT1-SFRS10-Lpin1β/α轴上调Lpin1β/α的比例，lipin-1的高乙酰化/低类泛素化其胞浆转位，使细胞质中的lipin-1β增多，细胞核中的lipin-1α减少。此外，酒精还可以直接促进细胞质中lipin-1β的PAP活性，抑制lipin-1α在细胞核中的作用。综上，TG合成增多促进了脂质在肝细胞中聚集促进了AFLD疾病的进展。本研究通过酒精灌胃建立大

7、鼠ALD模型，用病理学方法观察组织基本病变情况，通过分子生物学方法探讨lipin-1在酒精性肝病发病不同时间段的表达情况表达变化，为ALD防治提供一条新的思路。方法：选用雄性Wister大鼠50只，体重200士20g，正常饲养7天,随机分出10只为正常对照组，其余40只用酒精灌胃，采用逐渐增加酒精浓度(浓度30％一60％，乙醇5-9g·kg-1·d-1)的方法，分别于第4周末随机处死10只大鼠、8周末9只、12周末8只、16周末8只；处死后立即取出肝组织经液氮速冻后置