gprc5a基因缺失小鼠对sio_2诱导的肺损伤易感性增加

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1、上海交通大学博士学位论文Gprc5a基因缺失小鼠对SiO2诱导的肺损伤易感性增加作者姓名：王晓斐学号：0127289345学科（专业）：内科学（呼吸系病）指导教师：韩宝惠教授研究方向：肺癌发生发展机制申请学位：博士培养单位：胸科医院答辩日期：2015年4月Gprc5a-defiencyexacerbatessilica-inducedfibrosisandtissuedamagesCandidate：XiaofeiWangStudentID:0127289345Major:InternalMedicine(respira

2、torydiseases)Tutor:Prof.BaohuiHanSubject:BasicresearchonlungcancerApplication：DoctorDegreeAffiliation：ShanghaiChestHospitalDateofDefence：2015-4上海交通大学学位论文原创性声明，独立进呈交的学位论文，是本人在导师的指导下本人郑重声明：所内容外，本论文不包含行研究工作所取得的成果。除文中己经注明引用的任何其他个人或集体或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重已经发表文

3、中Ｗ明确方式标明。本人完全意识到本声要责献的个人和集体，均已在明的法律结果由本人承粗。学位论文作者签名：ｉｉ追円期：许作曰气上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文＾被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可１＾将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可采用影印、缩印或巧描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在＿年解密后适用本授化书保密本学位论文

4、属于不保＂＂（请在＾＾上方框内打Ｖ）指导教师签名：学位论文作者签名：。：义月是曰期：方饰４月日日期辟４沪气上海交通大学博士学位论文摘要Gprc5a基因缺失小鼠对SiO2诱导的肺损伤易感性增加摘要目的：长期暴露于可吸入细颗粒物会导致多种呼吸道疾病，包括肺癌的发病率增高。可吸入细颗粒物，如SiO2，进入下呼吸道后主要通过损伤支气管肺泡上皮细胞引发肺泡炎症、纤维化、甚至肿瘤发生。慢性炎症-纤维化的病理过程除了受吸入物特性等外源性因素影响外，还受机体基因背景，即机体易感性的影响。G蛋白偶联受体家族C组5型

5、（GproteincoupledreceptorfamilyCgroup5memberA，GPRC5A），是维甲酸信号的一个靶基因。特别的是，Gprc5a仅在肺组织中表达，在其它组织不表达或表达非常少。这提示该基因在肺组织中有特殊功能。利用Gprc5a基因敲除小鼠，探讨Gprc5a基因缺失是否是小鼠对可吸入性细颗粒物所致肺部损伤易感性增加的因素，及其可能的机制。材料与方法：1.利用Gprc5a基因敲除小鼠的模型，通过气管滴入SiO2模拟细颗粒-/-+/+物吸入，比较Gprc5a和Gprc5a两种基因背景小鼠肺组织中炎症和

6、纤维化程度。2.通过体内动物模型和体外细胞培养，检测SiO2刺激对两种不同基因I上海交通大学博士学位论文摘要背景的小鼠支气管肺泡上皮细胞的影响。3.过体内动物模型和体外细胞培养，检测SiO2刺激后对两种不同基因背景小鼠肺内巨噬细胞的影响。-/-4.观察Gprc5a小鼠在SiO2刺激后肺内肿瘤形成情况，并比较人不同类型肺癌中GPRC5A基因表达情况。结果：1.Gprc5a基因敲除小鼠气管滴入SiO2三月后，肺内炎症浸润及纤维化程度较野生型小鼠严重。2.Gprc5a基因敲除后小鼠在SiO2刺激下，能诱导支气管上皮细胞向间质细

7、胞表型转换。3.Gprc5a基因敲除后小鼠在SiO2刺激下，能大量激活肺泡巨噬细胞并诱导巨噬细胞向M2型分化。4.Gprc5a基因敲除小鼠气管滴入SiO2三月后出现明显癌前病变，且GPRC5A表达在人肺肿瘤中多表达受抑制。结论：Gprc5a基因敲除小鼠对吸入SiO2后所致的慢性炎症-纤维化-肿瘤发生过程易感性增高，可能与诱导了支气管上皮细胞向间质表型转化，及激活M2巨噬细胞改变肺内微环境有关。关键词：细颗粒物，Gprc5a，动物模型，纤维化，肿瘤形成，上皮间质转换。II上海交通大学博士学位论文AbstractGprc5a

8、-defiencyexacerbatessilica-inducedfibrosisandtissuedamagesAbstractObjective:Chronicrespiratoryexposuretoparticulatematter(PM)isassociatedwithincreasedincidence