erk信号转导通路在sle表观遗传学基因表达调控机制及骨桥蛋白在sle肾损害中的作用

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1、分类号密级ＵＤＣ编号硕ｉ学位论文ＥＲＫ信号转导通路在ＳＬＥ表观遗传学基因表达调控祝制及骨桥蛋白在ＳＬＥ皆损告中的作用Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ化ｅｒｅｇｕｉａ化ｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆＥＲＫｓｉｇｎａｌｉｎｇａｔｈｗａｉｎＬｕｕｓｅｉｅｎｅｔｉｃｓａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐｙｐｐｇ—ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎｉｎＳＬＥｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｎａｌｄａｍａｇｅ罗妙旋导师巧名张堂巧教巧专化名巧皮肤病与性病学巧养类型

2、学术型论文巧交日巧２０巧年５月１日南方医科大学２０１２级硕壬学位论文ＥＲＫ信号通路在ＳＬＥ表观邊传学基因表达调控机制及骨桥室白在ＳＬＥ腎损害中的作用ＩｎｖｅｓｔｉａｔｅｔｈｅｒｅｕｌａｔｏｒｅｆｆｅｃｔｏｆｄｅｆｉｃｉｅｎｃｏｆＥＲＫｓｉｎａｌｉｎｇａｔｈｗａｇｇｙｙｇｐｙｉ打Ｌｕｕｓｅｉｅｎｅｔｉｃｓａｎｄ出ｅｒｏｌｅｏｆｏｓｔｅｏｏｎｔｉｎｉｎＳＬＥａｔｉｅｎｔｓｗｉ也ｐｐｇｐｐｒｅｎａｌｄａｍａｅｇ课题来源０１２３３，８１００２９）：国家自然科学基金（８１２学位申请人

3、罗妙旋导师牲違张堂德教授专业違称皮肤病与性病学培养类型学术型培养居次硕壬所在学院第二临床医学院答辩委员会主席赖维教授答辩委员会委员杨斌教授邓列华教授温炬教授周洗巧教授２０１５年５月１日广州硕壬学位论文ＥＲＫ信号通路在ＳＬＥ表观遗传学基因表达调控机制及骨桥室白在ＳＬＥ腎损害中的作用硕±研究生：罗妙旋指导老师：张堂德教授米向斌老师摘要一系统性红斑狼疮（Ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，化Ｅ）是种常见的累及多系统、多器官的自身免疫性疾病。ＷＤＮＡ

4、甲基化异常为核也的表观遗传学异ＳＬＥ发病的主要因素ＳＬＥ－１常是。研究发现，患者Ｔ细胞中ＤＭＡ甲基转移酶化ＮＡｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｌＤＮＭＴ１）基因表达及酶活性下调，ＣＤ７０，等基因的启动子去甲基化导致相关基因过度表达。ＥＲＫ信号转导通路特异性抑制因子可抑制Ｔ细胞ＤＮＭＴ１基因表达及酶活性，从而引起与狼疮Ｔ细胞类似的免疫奈乱，而该信号转导通路缺陷正好也在狼疮Ｔ细胞中存在。此外，细胞因子分泌和复杂调控网络的异常是ＳＬＥ免疫奈乱发生和各系统、器官的慢性炎症及器官损害的直接原因。Ｔｈｌ７细胞（Ｔｈｅｌｐｅｒｃｅｌｌ１７

5、，辅助性Ｔ绩胞１７）通过其主要效应分子白（－介素ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎＩＬ）１７对ＳＬＥ，靴器官炎症反应的增强作化进而促进了範器官的炎性损伤和ＳＬＥ的发生发展。特别是化Ｅ肾损害患者中，Ｔｈｌ７细胞异常活－ＩＬ１７起着重要作用。但是化并且过度分泌，ＳＬＥ肾损害Ｔｈｌ７细胞异常活化和分－ｔ泌ＩＬ１７的确切机制还不完全清楚。近来的研究发现ｓｔｅｏｏｎｉｎ，骨桥蛋白（Ｏｐ，ＯＰＮ）作为Ｔｈｌ７细胞异常活化和炎性因子分泌的重要调控器，在ＳＬＥ疾病发生和靴器官炎性损伤中，特别是ＳＬＥ肾损害中起着重要作用。Ｉ摘要＾第１部分Ｅ服信号

6、转导通路在ＳＬＥ患者表观遗传学基因表达调控机制研究背景ＷＤＮＡ甲基化为核也的表观遗传学特征异常是ＳＬＥ发病的重要因素。我们－的前期研究发现ＳＬＥ患者Ｔ细胞ＤＮＭＴ１基因表达减少和酶活性下降，ＣＤ７０、比６。等基因启动子甲基化程度降低，并导致该基因过度表达ＳＬＥ患者Ｔ细胞中ＥＲＫ信号转导通路缺陷可能在ＳＬＥ表观遗传学特征异常中Ｔ细胞起关键作用。最近文献报道，特异性抓Ｋ信号通路抑制剂可Ｗ抑制正常的ＤＮＭＨ基因表达及酶活性并进而出现类似狼疮Ｔ细胞的免疫异常，而郎Ｋ信号转导通路活性降低正好也在狼掩Ｔ细胞中存在。故推测ＳＬＥ患者Ｔ细胞中Ｅ

7、ＲＫ信号转导通路缺陷可能在ＳＬＥ表观遗传学特征异常中起关键作用。、ＰＣＲ因此，我们拟利用流式酶联免疫、蛋白印迹、实时炎光定量等技术研究体内狼疮Ｔ细胞中ＥＲＫ信号转导通路和表观遗传学特征异常的内在联系，用特异性Ｅ版信号通路抑制剂、ＤＮＭＴ抑制剂处理Ｔ细胞研究体外抓Ｋ信号转导Ｔ一通路对狼疮细胞表观遗传学特征的影响，从而进步完善ＳＬＥ发病机制中表Ｅ提。观遗传学理论，为治疗化供新思路和新祀点研究目的通过研究红斑狼疮患者体内抓Ｋ信号转导通路与Ｔ淋己细胞表观遗传学异常的内在联系Ｗ及体外Ｅ版信号转导通路对正常人Ｔ淋己细胞表观遗传学特征的

8、影响，探讨ＥＲＫ信号转导