b细胞免疫调控在sle中的作用

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1、B细胞免疫调控在SLE中的作用1与B细胞相互作用的免疫细胞1.1APCAPC（Mφ、DC）在自身免疫性疾病（AID）的免疫应答（IR）中主要提供3个信号,促进抗原特异性T细胞的活化。信号1:抗原特异性TCR识别MHCⅡ类分子提呈的抗原肽;信号2:APC通过免疫突触与T细胞相互作用;信号3:一系列免疫分子如B7与CD28参与调节免疫突触的形成及信号转导。其中第3个信号是APC分泌的CK直接刺激抗原特异性淋巴细胞向效应T细胞的分化。APC在AID的IR中,形成特定的CK环境,如IL12、IL18、IL23,IL6、TGFβ等,从而决定自身反应性T细胞形成致

2、病性和破坏性的效应T细胞及其亚群的产生［1］。这些活化的效应T细胞亚群分泌炎性CK,激活B细胞分泌自身抗体,加剧SLE的病情。经典IR认为,B细胞活化一般需要Th的辅助,即活化的辅助性T细胞（Th）通过分泌CK和信号转导,刺激B细胞增殖和自身抗体的产生。但近年研究发现,DC可不需要Th的参与直接活化B细胞。其机制可能是通过CD40诱导DC上调CD40L的表达,与B细胞形成细胞簇,并通过CD40CD40L的耦联,上调共刺激分子B7等途径,直接刺激B细胞分泌自身抗体。DC这种强大DCB细胞间的直接相互作用,使T细胞在静息情况下,DC仍可通过提呈自身抗原,直接激活

3、B细胞产生大量自身抗体,诱发SLE［2］。其中浆细胞样（plasmacytoid）DC能被Toll样受体（TLRS）共刺激分子和FcR与免疫复合物（IC）的结合而活化,促进IFNα分泌。IFNα具重要免疫调节作用,如促进DC分化成熟,刺激T细胞和B细胞活化等［3］。Denny等［4］研究发现,在自身反应Th亚群的诱导下,SLE患者的Mφ较健康对照组凋亡加速,同时清道夫细胞的清除功能障碍,致使凋亡小体过多,成为潜在自身抗原和IC,激活自身反应性B细胞。这种凋亡小体和IC含TLRS配体如RNA/DNA,参与B细胞共刺激信号的转导,活化B细胞,从而促进自身抗体形成

4、和狼疮肾炎的发生［5］。1.2T细胞虽然SLE是以B细胞异常为主导致的疾病,但B细胞的高度活跃状态是以T细胞异常为基础且在其诱导下发生的,所以T细胞的调节功能障碍是引起B细胞持续高活跃状态的主要途径,其中,Th1/Th2亚群比例失调及CK分泌异常均能触发自身免疫反应。1.2.1CD3+CD147+T细胞CD147分子即M6抗原,广泛分布于造血和非造血干细胞和机体所有免疫细胞的表面,静息状态下的T细胞低表达,但活化的T细胞高表达。新近研究表明,SLE患者外周血活化的T细胞表达CD147分子较对照组升高。CD147分子在AID中的生物学作用主要包括:（1）CD147

5、分子通过TCR/CD3和共刺激分子参与细胞内蛋白酪氨酸磷酸化,Ca2+内流,使自身反应T细胞处于持续活化状态,引起针对自身组织的炎症反应。（2）CD147分子吸引SLE、RA患者PBMC的聚集和基质金属蛋白酶（MMP）的合成和分泌,引起炎症损伤。MMP属明胶酶类,能降解胶原,介导炎症介质的释放,加剧自身免疫反应［6］。1.2.2Th17细胞Th17是Langrish等发现的分泌强致炎性CKIL17的一种T细胞亚型,IL17与SLE、RA的炎症反应直接相关。早期研究证明,小鼠T细胞在TGFβ和IL6共存情况下,能诱导Th分化为Th17细胞。说明TGFβ和

6、IL6是Th17细胞分化的重要起始因子。而APC分泌的IL23诱导人的T细胞增殖,产生低水平的IL10、IFNγ和高炎性因子IL17。IL23能促进Th17的增殖［1］。IL17促进SLE患者的PBMC产生PGE2和MMP,参与SLE炎症的进程。同时,IL17又可诱导单个核细胞（如Mφ、DC、滑膜成纤维细胞FLS）IL1β、TNFα的分泌,IL1β、TNFα又可促进IL17的表达。上述几种CK形成IL17依赖的持续的炎症级联网络,加剧SLE的进程。动物模型证明:IL17是贯穿AID整个过程的重要炎性因子［7］。2B细胞SLE自身免疫

7、发病机制涉及复杂的细胞间相互作用的过程,B细胞作为APC通过膜相关抗原受体（sIg、BCR）特异性捕获并提呈抗原,诱导B细胞活化,产生大量自身抗体,与自身抗原形成IC,通过TLR配体,使B细胞处于高度活化状态。B细胞的活化受多种因素的影响,如免疫调节机制缺陷,免疫耐受性丧失,信号转导异常等。除产生自身抗体外,B细胞还具有其他一些特殊的功能,如通过分泌CK调控DC及T细胞功能,激活T细胞的免疫调控等。针对CD20的B细胞消除疗法进一步证明B细胞在AID中的致病作用。2.1记忆性B细胞（Bm）在AID中,自身反应性Bm和浆细胞的过度活化,与自身耐受的缺失有关,抑制性

8、FcR（FcrRⅡB）是