cldn6通过af-6抑制erk信号通路对宫颈癌细胞侵袭的作用

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1、參ＣＬＤＮ６通过ＡＦ－６抑制ＥＲＫ信号通路对宫颈癌细胞侵袭的作用ＣＬＤＮ６ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｉｎｖａｓｉｌｉｏｎｏｆｃｅｒｖｃａｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｖｉａ－ｒｅ－ｄｏｗｎｕｌａｔｉｎＡＦｎａ６／ＥＲＫｓｌｇｇｉｇｉｎｇｐａ化ｗａｙ作者姓名；张小伟专业名称：病理学与病理生理学研究方向：实验肿瘤病理学指导教师：全成实教授学位类别：医学博±■培养单位：基础医学院论文答辩日期：年月？口日授予学位日期：年月日论文评阅人：答辩委员会组成：姓名职称工作单位姓名职務

2、工作单位？．／１＾獻蝴＾帝委员Ｊｒ！！辦養巧泉Ｍ獅ｉｔｉ這巧巧）管知年糸後碱曲芝批ｆ至鞋證Ｓ鑛未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本，均不得对本论文的全、电子版本的任何单位和个人部或部分内容进行任何形式的复制、发行、出租、改、修改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此。否则。限），应承担侵权的法律责任吉林大学博±（或硕±）学位论文原创性声明，本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下独立进行研究工作所取得的成果。除文中己经注明过引用的内容外，本论

3、文文不包含任何其他个人或机体已经发表或撰写方的作品成果，对本全的研究作出重要的个人和集体，均在文中明确式标明。本人完意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名；战冰日期：么巧年７月Ｓｏ曰前言宫颈癌是来源于宫颈上皮组织的恶性肿瘤，主要通过局部侵袭和浸润的方式转移到周围组织器官及淋巴结。研究表明，宫颈癌等上皮组织来源肿瘤的转移伴随细胞紧密连接结构与功能的异常。紧密连接位于细胞连接的最顶端，具有细胞黏附、维持细胞极性和通透性等功能，并且参与细胞内外信号转导调控细胞增殖分化及侵袭迁移。闭合蛋白（claudins，CLDNs）是构成

4、紧密连接的骨架蛋白，CLDNs在细胞膜上的表达缺失导致的细胞间紧密连接结构和功能的异常是上皮来源肿瘤细胞获得侵袭和转移能力的先决条件之一。肿瘤细胞常常表现为CLDNs的表达或定位发生改变。研究表明，CLDN1与CLDN7的表达异常可以导致宫颈鳞状上皮细胞的癌变，CLDN1与CLDN7的低表达有利于宫颈癌组织的浸润和扩散。CLDNs位于细胞浆内的羧基末端在信号转导中具有重要的作用，其羧基末端的PDZ（PSD-95/Dlg/ZO-1homologydomain，PDZ）结合域与细胞膜内侧的含有PDZ基序的蛋白如闭合小环蛋白（zonulaoccludens

5、，ZOs）及肌动蛋白丝结合蛋白6(s-afadin，AF-6)等结合进而参与细胞信号传导过程。其中AF-6是紧密连接的组成蛋白，在某些生理条件下可以通过与其他紧密连接蛋白结合定位于细胞膜，对维持紧密连接功能具有重要的作用。研究表明，AF-6通过与Ras蛋白结合竞争性的抑制Ras蛋白与Raf蛋白的结合，进而抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶1/2（mitogen-activatedproteinkinasekinase，MEK1/2）的活化，最终抑制胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）信号通路的活化

6、，进而影响上皮间质转分化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）,调控细胞的侵袭表型。由于CLDNs参与细胞内外细胞信号传导过程，因此，CLDNs在肿瘤中的表达异常可能通过相关的信号通路如AF6/ERK信号通路调控肿瘤细胞的生物学行为。CLDN6是27个紧密连接蛋白CLDNs家族成员之一，具有4个跨膜区，其细胞浆内的羧基末端与细胞信号蛋白或骨架蛋白结合，参与细胞对外界信号的应答和细胞内信号的传递过程。早期对CLDN6生物学功能的认识主要局限于上皮和表皮的通透性、防御保护及细胞连接等作用，有关CLDN6与肿瘤关系的研

7、究I报道很少。2001年本课题组在对乳腺癌抵抗性的研究中，从COP大鼠乳腺上皮细胞中克隆和鉴定了候选乳腺癌抑制基因CLDN6，首次发现乳腺癌细胞和组织中CLDN6无表达或低表达；进一步研究发现过表达CLDN6明显抑制乳腺癌细胞的增殖及迁移和侵袭；为了研究CLDN6的作用机制，采用基因芯片筛查和分析CLDN6靶基因和相关信号通路，发现过表达CLDN6抑制ERK信号通路。ERK是将信号从细胞膜表面受体传导至细胞核的关键。研究报道，ERK信号通路的激活是宫颈癌的发生和侵袭转移的重要机制之一。人乳头瘤病毒16型（HumanPapillomavirusType

8、16，HPV-16）E6与E7引起的ERK信号通路激活是宫颈癌侵袭重要促进因素。有关CLDN6在宫颈癌中的表