26-oh-人参二醇的药代动力学研究

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1、提要26-OH-人参二醇结构为达玛-20S,25R-环氧-3β,12β,26-三醇，是人参总皂苷经碱降解/氧化-环合结构修饰得到的新型人参二醇型皂苷元。首次分离得到的26-OH-人参二醇结构新颖，含量较高，经初步生物活性筛选证明其具有良好的抗癌作用，毒性较低，有望成为创新抗癌候选药物，其化合物及用途申请了发明专利，并获得授权：ZL201110295204.9。药代动力学(ADME)在创新药物的研究和开发过程中非常重要。药代动力学研究是确定候选药物可成药性的不可缺少的组成部分，科学的ADME在药物剂型设计、给药途径、临床应用等方面提供坚实的理论依据。本研究首次建立了测定大鼠血浆、组织、排泄物中2

2、6-OH-人参二醇的UPLC-MS/MS分析方法，测定了大鼠经灌胃和静脉注射不同途径生物样品中26-OH-人参二醇的含量，研究了26-OH-人参二醇在大鼠体内的吸收、绝对生物利用度、组织分布、血浆蛋白结合和排泄情况。建立了确定大鼠体内代谢物的UPLC-Q-TofMS鉴定方法，研究了26-OH-人参二醇在大鼠体内的代谢情况。本论文旨在研究26-OH-人参二醇在大鼠体内的吸收、分布、代谢和排泄规律，进一步阐明其有效性，安全性，为开发26-OH-人参二醇成创新抗癌药提供科学依据。中文摘要26-OH-人参二醇的药代动力学研究本文首次研究了具有抗癌生物活性的26-OH-人参二醇在大鼠体内的药代动力学。首

3、次建立了测定生物样品中26-OH-人参二醇的定量分析方法，以及大鼠体内26-OH-人参二醇代谢物的定性分析方法，阐明了26-OH-人参二醇在大鼠体内的吸收、分布、代谢、排泄规律，有助于阐明其有效性和安全性，为深入开发26-OH-人参二醇成创新抗癌药提供科学依据。1、26-OH-人参二醇的血药浓度-时间曲线研究建立了测定大鼠血浆中26-OH-人参二醇的UPLC-MS/MS分析方法。分别测定了经灌胃给予大鼠15.0mg/kg，30.0mg/kg，60.0mg/kg三个剂量组26-OH-人参二醇不同时间点的血药浓度。经DAS3.0软件处理数据，药代动力学参数：低剂量组，Cmax为2803.56±55

4、4.51µg/L，AUC(0-t)为23289.06±4091.39µg·h/L；中剂量组，Cmax为6765.06±854.51µg/L，AUC(0-t)为62798.41±16085.25µg·h/L；高剂量组，Cmax为11147.59±1568.25µg/L，AUC(0-t)为95560.21±20914.89µg·h/L。三个不同剂量组，Tmax为2.8-3.1h，V为4.20-6.83L/kg，T1/2为5.5-6.4h，CL为0.5-0.66L/h/kg。结果表明，AUC、Cmax与剂量成正比，Tmax、T1/2、V和CL无明显差异，符合一级动力学过程。同时测定了静脉给予大鼠15

5、.0mg/kg剂量26-OH-人参二醇的药代动力学参数，计算出26-OH-人参二醇的绝对生物利用度为24.9%。2、26-OH-人参二醇的组织分布研究建立了测定大鼠组织中26-OH-人参二醇的UPLC-MS/MS分析方法。分别测定了大鼠灌胃给予30.0mg/kg剂量后，分别在1h、3h、10h、24h时间点，体内心、肝、脾、肺、肾、胃、大肠、小肠、子宫、睾丸、肌肉、脂肪和脑中26-OH-人参二醇的含量。结果表明，26-OH-人参二醇能迅速广泛分布到组织中，且组织中含量显著低于血浆中的含量。主要分布在胃、肠中，各组织中均不产生蓄积。3、26-OH-人参二醇的血浆蛋白结合率研究建立了测定大鼠血浆、

6、犬血浆、人血浆和透析液中26-OH-人参二醇的UPLC-MS/MS分析方法，并采用平衡透析法分别测定了26-OH-人参二醇与大鼠I血浆、犬血浆和人血浆的蛋白结合率。结果表明，在0.08-8µg/mL浓度范围内，26-OH-人参二醇与大鼠血浆，犬血浆和人血浆的蛋白结合率分别为76%-79%，66%-69%，81%-86%，且26-OH-人参二醇与三种血浆蛋白结合都不具有浓度依赖性。4、26-OH-人参二醇的排泄研究建立了测定大鼠粪、尿和胆汁中26-OH-人参二醇的UPLC-MS/MS分析方法。分别测定了大鼠灌胃给予30.0mg/kg剂量的26-OH-人参二醇粪、尿和胆汁在不同时间段的26-OH-

7、人参二醇浓度。结果表明，粪和尿均在8-12h达最大排泄率，而胆汁则在6-8h达最大排泄率。粪和尿在96h内累积排泄量分别占给药剂量的61.27%及1.42%，而胆汁在36h内累积排泄量仅占给药剂量的0.07%，表明26-OH-人参二醇主要以原型经粪排泄。5、26-OH-人参二醇的代谢研究建立了确定大鼠粪和尿中26-OH-人参二醇代谢物的UPLC-Q-TofMS分析方法。初步鉴定了大鼠粪和尿在72h