聚乙二醇修饰重组人干扰素ω的药代动力学研究

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1、重庆大学硕士学位论文聚乙二醇修饰重组人干扰素ω的药代动力学研究硕士研究生：旷瑜指导教师：王伯初教授学科、专业：药物化学重庆大学生物工程学院二OO七年四月Master’sDegreeDissertationofChongqingUniversityStudyonPharmacokineticsofRecombinantHumanIFN-ωModifiedwithPEGMaster’sDegreeCandidate:KuangYuSupervisor:Prof.WangBochuMajor:P

2、harmicChemistryCollegeofBioengineeringChongqingUniversityApril2007摘要本论文以与企业合作开发的聚乙二醇修饰重组人干扰素ω（PEG-rhIFN-ω）为研究对象，初步探讨PEG-rhIFN-ω在体内的药代动力学和组织分布，以期掌握PEG-rhIFN-ω在体内的动态变化规律，为临床安全用药和合理用药提供依据和参考。论文以小鼠作为实验材料，通过静脉注射重组人干扰素ω（rhIFN-ω）和PEG-rhIFN-ω，采用ELISA双抗体夹心法（

3、Doubleantibodysandwich,DAS-ELISA）从血药浓度－时间关系和组织分布角度分析聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG）修饰对rhIFN-ω药代动力学的影响，获得了主要的结论如下：①制备了rhIFN-ω抗体和辣根过氧化物酶（HRP）标记rhIFN-ω抗体，建立了测定小鼠体内rhIFN-ω和PEG-rhIFN-ω的血药浓度及组织中浓度的ELISA双抗体夹心法。②采用ELISA双抗体夹心法研究了小鼠经静脉注射PEG-rhIFN-ω和rhIFN-ω3个剂量（5µ

4、g/kg、3µg/kg、1µg/kg）后的血药浓度－时间曲线，并应用房室模型方法对rhIFN-ω和PEG-rhIFN-ω的药代动力学参数进行估算，结果表明rhIFN-ω和PEG-rhIFN-ω在小鼠的体内过程均符合一级消除动力学的二房室模型。rhIFN-ω的消除半衰期（t1/2β）为0.866±0.18h，PEG-rhIFN-ω为2.86±0.27h，是rhIFN-ω的3.30倍。rhIFN-ω的消除速率常数β，消除率CL，中央室向体外消除速率常数k10和表观分布容积Vd分别为0.799h-1，

5、0.416mL/h·kg，4.38h-1，和9.81L/kg，PEG-rhIFN-ω为0.244h-1，0.492mL/h·kg，1.40h-1和11.80L/kg，说明PEG修饰能够明显延长rhIFN-ω的生物半衰期（t1/2）。③采用ELISA双抗体夹心法测定了小鼠经静脉注射rhIFN-ω和PEG-rhIFN-ω5µg/kg后不同时间段肝、脾、肾、心、肺、胃和膀胱等重要组织中的浓度，结果显示除了肾脏和心以外，PEG-rhIFN-ω在其他各组织中的分布比rhIFN-ω高，PEG修饰可以提高rh

6、IFN-ω在组织中的利用率，PEG修饰可以明显改变rhIFN-ω在体内的分布比例，特别是PEG-rhIFN-ω在肝脏的分布增加，说明具有较强的组织针对性。关键词：rhIFN-ω，PEG-rhIFN-ω，ELISA，药代动力学，组织分布IABSTRACTThethesisfocusesonthedevelopmentofPEG-rhIFN-ω,discussesthepharmacokineticsandconcentrationdistributionindifferenttissuesofPE

7、G-rhIFN-ω.TheessayistomastertransformationalrulesofPEG-rhIFN-ω,andfinallytoprovideimportantpharmacokineticsparameterforsafeclinicdrugusingandforsupplyingbasesandreferenceofproperusingdrug.MiceareusedintheexperimentswithinjectionofrhIFN-ωandPEG-rhIFN-

8、ω.ThisessaydiscussesthatpolyethyleneglycolmodificationcaninfluencepharmacokineticsparameterofrhIFN-ωintheapproachofDoubleantibodysandwichmethod,andfromtheaspectofbloodconcentration-timerelation,andfromtheaspectofconcentrationdistributionindiff