基于（r）-n-（3-氟-4-吗啉苯基）-噁唑酮-5-甲基醇合成新工艺研究

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1、～782225授予单位代码：!Q4塑研究生学号：——密级：——郑州大学硕士学位论文(工程硕士)论文题目：(盟二丛=(3二氩=±=里啦苤基2二竖唑倒二5二里基醒一一．盒鏖蕴王苎班塞研究生姓名：黄强学科门类；王堂专业领域：丝堂王捏导师、职称：一趔国匝!教授2005年4月16日郑卅l大学硕士学位论文摘要研究了新的(R)一N一(3一氟一4一吗啉苯基)一嗯唑酮一5一甲基醇合成工艺路线。以吗啉和3，4一二氟硝基苯为原料，反应生成3一氟一4一吗啉硝基苯；3-氟一4一吗啉硝基苯经铁粉还原成3一氟一4一吗啉苯胺，然后经光气酰化得3一氟一4一吗啉苯异脂酸酯，3一氟一4一吗啉苯异腈酸酯与(R)一缩水甘油丁

2、酸酯环化生成(R)一N一(3一氟一4一吗啉苯基)一嗯唑酮一5一甲基丁酸酯。(R)一N一(3一氟一4一吗啉苯基)一嗯唑酮一5一甲基丁酸酯常温下和甲醇钠反应生成(R)～N～(3一氟一吗啉苯基)一噫唑酮一5一甲基醇反应，用碳酸钠、铁粉等，易得、且价格便宜，代替原工艺中二异丙基乙萋胺，钯碳。避免使用价格昂贵的原料如苄基氯甲酸酯。因而，改进后的工艺工序简单，反应温和，大大降低了成本。以3，4一二氟硝基苯与吗啉为原料制备3～氟—4一吗啉硝基苯。考查了原料用量、反应温度、反应时间等因素对产品收率的影响，最佳工艺条件为：n(3，4一二氟硝基苯)：n(吗啉)：n(无水Na2C03)=I：1．4：0．0

3、52，反应温度78"(2，反应时间6h，收率可达98％以上。纯度大于99．5％。优化了3一氟—4一吗啉硝基苯还原的工艺条件：反应以水作溶剂(加少量乙醇)，n(3一氟—卜吗啉硝基苯)：n(Fe)：=1：4．52。，96℃反应。反应时间为5h，在此条件下。反应收率在90％以上。利用动态法测定了3一氟—卜吗啉苯胺在水、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、三氯甲烷、DMF、乙腈、乙醇、苯、甲苯十种溶热的溶解度数据。根据固液相平衡的热力学原理，利用热力学简化模型关联的技术结果与实验之间总平均相对误差为6．255％。为该物质在化工过程中反应介质的选取，产物的分离、提纯、回收，等提供了可靠数据。并且运用所得

4、数据，改进了反应介质，减少了损失，提高了收率。研究了3．氟．4．吗啉硝基苯的分析方法，可以用分光光度法。检测波长357nm，无水乙醇作参比，在0．895～23．27mg／L范围内，吸光度y与其浓度x呈良好的线性关系。y=0．0587x一0．0025(r卸．9994)，检出限O．21mg／L，平均加标回收率在99．3％，相对标准偏差为O．69％，主要相关物质基本无干扰，本方法快速准确，适合于3．氟．4．H马啉硝基苯的分析。关键词：新工艺，Linezolid，(R)-N一(3-氟一4一吗啉苯基)一噫唑酮一5一甲基醇，3．氟．4．吗啉硝基苯分光光度法分析，3一氟—4～吗啉苯胺溶解度。II—

5、—一．塑型奎兰堡主兰篁笙茎AbstractThenewsynthetictechnologyof(R)一N-(3一Fluoro一4一morpholinylphenyl)一2-oxo一5一oxazolidinylmethanolwasstudied．3-Fluoro一4一morpholinyl．nitmbenzeneWaspreparedby3,4一difluoro-nitrobenzeneandmorpholine．3-Fluom·4一morpholinyl—nitrobenzenereactedwithFeinwatertoafford3-Fluoro一4一morpholinyla

6、niline．Thentheinteractionof3-Fluoro-4一morpholinylanilineandphosgenegave3-Fluoro-4-morpholinylphenuyl—isocyanate．Finally,thereactionof3-Fluoro·4-morpholiny．1phenuyl—isocyanatewith(R)-glycidyIbutyrategaveanewproduct,which懈catalyzedbysodiummethoxideandreactedwithmethanoltosynthesize(R)-N一(3-Fluoro

7、-4一morpholinylphenyl)一2-oxo·5-oxazolidinylmethan01．CatalystswereappliedasNa2C03andFe，whichcouldbeobtainedeasilyandcheap，insteadofdiisoproprlethylamineandPd／C．PhosgeneastherawmaterialWasusedinsteadofbenzylchlomformate．Thenewmethodh