N- 3-氯4- (3-氟苄基)氧基 苯基 -6-碘喹唑啉-4-胺的合成工艺改进.pdf

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1、2011年第19卷第3期，42l一424·制药技术·合成化学CIli嘲eJoumal0fS灿eticChenli8叼VoI．19。20llNo．3．42l一4，狲Ⅳ-{3．氯4．[(3．氟苄基)氧基]苯基}石一碘喹唑啉4一胺的合成工艺改进蔡志强1，石玉1，袁静1，刘经国2，刘金雷2，李洪明1．一，黄长江1，李袢亮1(1．天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津300193；2．广东东阳光药业集团药物研究院，广东广州523871；3．天津中医药大学中药学院，天津300193)摘要：以2．胺基-5．碘苯甲酸为起始原料，经四步反应合成了新型喹唑啉类抗肿

2、瘤药物拉帕替尼的关键中间体——Ⅳ．{3．氯-4．[(3．氟苄基)氧基]苯基}_6一碘喹唑啉4一胺，总收率77．9％，其结构经1HNMR和Esl·Ms确证。wilu眦8∞醚化反应的最佳条件为：4-(6-碘喹唑啉一4一基氨基)-2一氯苯酚(5)30．0mmol，l(2C0324．8g，18．冠一6O．79g，l【IO．49g，丙酮250mL，于35℃反应12h，收率90．1％。关键词：拉帕替尼；喹唑啉；药物中间体；合成；工艺改进中图分类号：0626．4；11914．5文献标识码：A文章编号：10Q5-1511(2011)03JD421JD4Processhnp

3、rovementontheSynthesisofⅣ·{3-cIlloro_4-[(3-nuorobeI屹y1)oxy]phenyl}石一iodoqllinazolin4-amineCAIZhi．qian91，SHIYul，YUANJin91，UUJing—gu02，UUjin-lei2，UHong．IIlin91，一，HUANGCh蚰g-jiaIl91，UYi—lian91(1．Ti矾jinKeyL丑bomIory0fM妇ularDe8洄柚dDmgDi8covery，’ri眦jinImtituteofPh蛐∞附dcalIb恍眦h·Tianjin300193

4、，Chi吣；2．HECPh删co．，I工d，R＆DC朗ter，G啪gdorIg52387l；ClIi眦；3．ThdidolIalClIin嘲Ph咖辑cology，Ti酬iIIUIIiv∞畸0f删i60rIalClIi啷cMcdici眦，’ri肌jiIl300193，Clli聃)Ab炯ct：Animponantinte瑚ediateofsynmesizingnew舳ti—c柚cerdmgsofqIlill北0hnederiV蕊Ves，Ⅳ．{3．chlollo．4．[(3-nuombenzyl)oxy]phenyl}一6-iodoquina∞lin一4-锄in

5、e，w鹪syIlt}lesized幻m2’a．mino-5-．iodobeIlzoicacidbyaf乩r．stepreactioninoverallyieldof77．9％．nes咖cturew鹪con-finnedby1HNMR肌dESI．MS．neoptimumreactionconditionsofWnK黜n陀actionat35℃for12hwere鹊foUows：5w鹊30I姗ol，I(2C03w鹪24．8g，18·crowIl一6w舳0．79g，l(1w鹋0．49g，∞etonew艄250mL．’rhevieldw髓90．1％undertll

6、econditio聃．Keywords：Lapatinib；q[uin配01ine；inte加ediate；s)，Ilt}Iesis；pmcessimpmVement拉帕替尼(却撕nib，Chart1)是葛兰素史克公司研发制造的抗癌药物，于20Cr7年3月13日由美国食品药物管理局所核准上市，商品名为泰克泊。拉帕替尼是一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbBl和ErbB2酪氨酸激酶活性‘1，21，广泛用作治疗乳腺癌的二线药物‘3·41。其作用机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB．2)的A11P位点‘引，阻止肿瘤细胞磷收稿日期

7、：2010．1卜12基金项目：天津市自然科学基金资助项目(∞JCZDJ＆1700)作者简介：蔡志强(1980一)，男。汉族。辽宁阜新人，博士，助理研究员，主要从事抗肿瘤药物研究。E-nIail：czqD60l@俨ail．嗍通信联系人：李栉亮，副研究员．1H．022∞006023．E-lll-il：l觚舒n@。iu．晌一422一合成化学V01．19。201lOHN嫩∞LapatinibaIartlOCl手℃曲H焉}℃妇3／Fc叼。I(2c03．18．冠彤KI。丙酮wiIliam∞n醚化反应酸化和激活，通过EGFR(ErbB．1)和HER2(ErbB．1)的同

8、质和异质二聚体阻断下调信号哺．7】。同时，拉帕替尼已经在中国北京、