基于苯那普利两个关键中间体的合成研究

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1、浙江大学硕士学位论文苯那普利两个关键中间体的合成研究姓名：谢开林申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：陈英奇20051201浙江大学硕士学位论文摘要本文概述了抗高血压药物的发展，尤其对血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)作了着重介绍。在此基础上，进一步综述了苯那普利及其关键中间体(3s)一3一氨基一2，3，4，5一四氢一2一氧．1H一1．苯并氦杂卓一l一乙酸叔丁酯和(R)一2～羟基-4-苯基丁酸乙酯的合成方法。通过对苯那普利中间体(3S)一3一氨基，2，3，4，5一四氢一2一氧一1H．1一苯并氮杂卓．1一乙酸叔丁酯的合成工艺路线的优劣比较

2、后，选择了以3．溴．2，3，4，5。四氢一1H-1一苯并氮杂卓-2，酮为初始原料，经过卤代烃亲核取代，N一烃基化，乙醇胺还原，(+)一L-酒石酸拆分，最终以54．9％的总收率成功合成了该中间体。同时本文在综合比较了中间体(R)一2一羟基一4一苯基丁酸乙酯的各种合成方法的基础上，选用L一苹果酸和DL--苹果酸为原料，经脱水环化，付克反应，Pd／C—H2还原，硫酸催化酯化合成(S)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和(R，S)一2一羟基一4一苯基丁酸。然后利用光学构型转化法，对(S)一2一羟基一4一苯基丁酸乙酯进行构型转换，合成了(R)一2一羟基一4

3、一苯基丁酸乙酯。利用氯霉素中间体(D)一左旋氨基二醇，对(R，S)一2一羟基一4一苯基丁酸进行拆分，也得到了(R)一2一羟基一4一苯基丁酸。关键字：抗高血压药物，血管紧张素转化酶抑制剂，苯那普利，(3s)一3一氨基一2，3，4，5一四氢．2一氧一1H一1一苯并氮杂卓一1一乙酸叔丁酯，(R)一2一羟基一4一苯基丁酸，(R)一2一羟基一4一苯基丁酸乙酯浙江大学硕士学位论文AbstractBasedonthereviewofthedevelopmentofantihypertensiveagentandtheintroductionofACEI(

4、Angiotensin—ConvertingEnzymeInhibitor)，thesynthesisprocessesofBenazeprilanditskeyintermediatestert-Butyl(3S)一3-amino-2，3，4，5-tetrahydro一2一ox。一1H—l—benzazepine一1一acetateandEthyl(R)一2-hydroxy一4-phenylbutanoatehavebeensummarizedinthethesis．Byanalysisofthesynthesisprocessesoft

5、ert—Butyl(3S)一3-amino一2，3，4，5一tetrahydro一2一OXO一1H一1一benzazepine一1一acetate，theprocesswith3一bromo一2，3，4，5-tetrahydro一2一OXO一1H～benzazepineasastartmaterialwasdetermined．Throughaseriesofreaction，suchashalogenatedhydrocarbonnucleophiliesubstitution，N-hydrocarbylation，ethanolamin

6、ereductionand(+)-L-tartaricacidresolution，thekeyintermediatewasobtainedbyoverallyieldof54．9％．Ethyl(S)一2-hydroxy-4-phenylbutanoateand(R，S)一2-hydroxy一4一phenylbutyricacidweresynthesizedwithL-malicacidandDL—malicacidasinitialmaterialsbyaseriesofreaction，suchasdehydrationcycliz

7、ation，Friedel一Craftsreaction．Pd／C-H2reductionandsulfuricacideatalyticesterification．ByconversionoftheopticalconfigurationofEthyl(S)一2-hydroxy-4-phenylbutanoateandbyapplicationofD一(一)一tree一2一amino一1一(4-nitrophenyl)-i，3-dihyoxypropanetoresolution(R，S)一2一hydroxyl一4一phenylbuty

8、ricacid，Ethyl(R)一2-hydroxy-4一phenylbutanoateand(R)一2-hydroxy一4一phenylbutyricacidwereobtai