基于催化氢化联合生物转化合成米格列醇工艺的研究探索

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1、西北大学硕士学位论文催化氢化联合生物转化合成米格列醇工艺的研究探索姓名：孙蓓申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：张小里20080615摘要本文依据文献报道，研究化学生物组合法合成II型糖尿病原料药米格列醇(N．羟乙基．1．脱氧野尻霉素)的工艺过程。合成工艺分三步进行，(1)葡萄糖与乙醇胺经还原胺化生成N．羟乙基葡萄糖胺；(2)N．羟乙基葡萄糖胺生物转化，合成6．脱氧．6．羟乙基氨基山梨糖；(3)6．脱氧．6．羟乙基氨基山梨糖催化加氢合成米格列醇。论文研究各步反应的工艺条件及产物测定；验证工艺过程的可行性。还原胺化合成N．羟乙基葡萄糖

2、胺过程中，在低压条件下探讨了R小i和Pd／C催化剂、糖胺配料比、pH、温度及含水量对反应的影响，结果发现，两种催化剂效果相当，常压加氢还原，反应起始吸氢速率高，后续加氢很慢，耗时过长，考虑后续可能催化剂失活。N．羟乙基葡萄糖胺化优化合成工艺条件为催化剂用量10％(占葡萄糖物质的量)；反应时间25h，葡萄糖与乙醇胺的摩尔比取1：3；反应温度50"C；反应pilll；该条件放大到高压釜中其他条件不变，压力为0．6MPa，时间根据吸氢结束点决定；经乙醇结晶分离获得熔程为131℃"--'133℃的结晶，收率达89％，通过红外光谱、熔点、质谱、元素

3、分析测定证明为N．羟乙基葡萄糖胺。生物催化转化条件为：pH为5．0的盐酸液中，底物浓度为20～809／L，转化温度为12℃～15。C，干细胞量为89／L；得到中间体6．脱氧．6．羟乙基氨基山梨糖，经TLC检测，进行催化加氢，反应条件为：0．6MPa压力，室温20℃，10％Pd／C催化剂用量为10％(相对反应物的量)，pH5．0。产物经离子交换树脂吸附进行分离纯化，得到熔程为142。C,-～147"C的结晶，经MALDI．MS测定证明，生成了与米格列醇分子量相等的化合物，初步证明合成路线可行。本文所探索的米格列醇合成路线，不仅选择了化学催化

4、剂及其反应条件，亦证明了本实验室筛选的氧化葡萄糖酸杆菌催化氧化反应的活力及其基础专一性，为工业制备原料药米格列醇奠定了基础。关键词：米格列醇还原胺化催化加氢生物转化葡萄糖酸杆菌西北大学硕十学何论文ExplorationandresearchoftheSynthesisofMiglitolbycatalytichydrogenationcombinedwithbiotransformationABSTRACTAccordingtotheinternalandexternalliterature，thisarticlediscussedthe

5、synthesisofmiglitolbythecombinationalmethodsofmicrobialtransformationandchemical．NowithasbeenthefirstchoiceforthetreatmentoftypeIIdiabetes．itisfoundthattheprocessincludethreesteps，(1)GlucoseandethanolaminesreductiveaminatetoN-(2-hydroxyethyl)glucamine；(2)ThesubstrateofN-(

6、2一hydroxyethyl)glucaminewassuccessfullyconvertedbyG．oxydansinto6一(2一droxyethyl)amino一6-deoxy—a-L-sorbofiuanose，theKeyintermediateofmiglitol；(3)miglitolwassynthetisedbycatalytichydrogenation．Studytheprocessoffeasibility，isolationandidentificationofproducts．RaNiandPd／Ccatal

7、yst，themoleratioethanolarnineandglucose，pH，temperatureandtheinfluenceofwateronthereactionunderlowpressurehavebeenstudiedinthereductiveaminationsynthesisN-(2一hydroxyethyl)glucamine．Itwasfoundthattheinitialhydrogenreactionisinhighrate，slowprogressioninthesubsequentreaction，

8、consideringcatalystmaydeactivation．Theoptimaltechnologicalconditionsofreductiveaminationsynthesi