基于6-溴-4,4-二甲基二氢苯并噻喃的合成研究

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1、浙江大学硕士学位论文6-溴-4，4-二甲基二氢苯并噻喃的合成研究姓名：袁继新申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：陈新志201012摘要本论文研究了医药中间体6．溴-4，4．二甲基二氢苯并噻喃(BDMT)的合成工艺。在综合分析文献合成路线的基础上，筛选出了一条反应条件温和、分离简单、适合工业化的合成路线，即由澳苯经氯磺化、还原、醚化及环合等过程制得BDMT。小试总摩尔收率达到77％。同时对产物及其相关中间体进行了结构表征，确认其结构无误。论文成功地打通了BDMT的合成路线，对合成工艺进行了优化和改进，结果如下：1)研究了溴苯经氯磺化后制备4．溴苯磺酰氯的工艺。溴苯与氯磺酸的反应。温度控制在

2、5．15"C，滴加时间约3．4h，然后保温反应12h，再控温0-5"12之间将磺化液滴到冰水中，析出白色固体。将所得的白色固体经过抽滤，真空烘干，得到4．溴苯磺酰氯粗品。将上述粗品进行减压精馏，真空度为O．10MPa，收集塔顶温度为108。C的馏份，当釜温达到270*(2时结束蒸馏。4一溴苯磺酰氯精品呈白色或淡黄色，GC含量为99．6％，精品的总摩尔收率为91．6％。本论文通过磺化助剂氯化钠，DMF的引入减少了副产物4，4’．二溴二苯砜的生成，提高了产品的收率和含量。2)设计了还原4．澳苯磺酰氯制备4．溴苯硫酚的P4／12催化还原体系。将红磷、碘、30％浓度的工业盐酸加热回流，再将熔化的4．溴

3、苯磺酰氯慢慢滴加到上述混合溶液中，滴加时保持回流，滴完后146．150。C保温反应4h；然后直接进行水汽蒸馏得产品，GC含量为99．8％，摩尔收率为97．O％。本文采用的工艺收率较高，成本较低；同时盐酸和红磷循环利用，减少了三废的产生量。3)BDMT合成工艺的研究。将4．溴苯硫酚溶于丙酮，加入氢氧化钠形成4．溴苯硫酚钠盐，然后滴加1．溴．3．甲基．2．丁烯，再回流6．8h。滤去无机盐后浓缩(4．澳苯基)(3-甲基一2．丁烯)硫醚的丙酮溶液，浓缩后的(4-溴苯基)(3-甲基-2．丁烯)硫醚滴入到五氧化二磷、甲磺酸体系中环合，最后水析得到粗品BDMT。4)BDMT的提纯工艺研究。BDMT粗品重结晶

4、过程如下：将粗品和白土加入到环己烷中加热脱水、脱色后，自然降温到60．70*(2热滤，然后将母液冷却到15"(2，保温13．15。C，静止2小时结晶，过滤，得到白色固体，含量99．5％，熔点77．4．78．0。C。此结晶步骤的摩尔收率为95．o％。2本文根据优化的工艺参数，进行了BDMT的中试设计和放大试验，根据各步骤的特点制定了相应的岗位操作规程。中试的总摩尔收率达到了75．0％，基本达到了小试水平。本文的小试和中试研究结果，为BDMT及其中间体工业化生产和完善提供了有用的参考。关键词：BDMT，4．溴苯磺酰氯，4．溴苯硫酚，氯磺化，还原，醚化，环合．ABSTRACTInthisstudy,

5、thepharmaceuticalintermediates6-bromo-4，4一dimethylthiochroman(BDMT)ofthesyntheticprocess．Comprehensiveanalysisofliteratureinthesyntheticroutebasedonthereactionconditionsselectedamoderate，separated，andissuitableforindustrialsyntheticroute，frombromobenzenebytheCSM，reduction，etherificationandcyclizatio

6、nprocessobtainedBDMT．Theproductsandrelatedintermediateswerecharacterizedtoconfirmitsstructureiscorrect．PapersucceededinopeningtheBDMTsyntheticrouteofsynthesishasbeenoptimizedandimproved，theresultsareasfollows：1)OfthebromobenzeneWaspreparedbytheCSM4-bromophenylchlorideprocess．Thereactionofbromobenzen

7、ewithchlorosulfonicacid．Temperatureat5—15。C，droppingforabout3—4h，andthenheatreactionof12h，andthenbetween0-5℃temperaturewilldroptotheicewaterinsulfonated，precipitatedwhitesolid．Thewhitesolidobtainedaft