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时间:2019-03-12
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1、华南理工大学博士学位论文聚乳酸微球载体的结构与控释性能关系及模型姓名:潘吉铮申请学位级别:博士专业:化学工程指导教师:钱宇20040901摘要摘要可生物降解聚合物微球作为一种新的药物载体系统,在药物的控制释放领域得到了广泛的研究和应用。微球载体能够克服现有药物制剂的一些弊端,利用自身的微小粒径和药物的高度分散,改善难溶性药物的水溶性和溶出速率,提高药物的生物利用率。然而就目前的开发手段来说,微球载体的开发主要还是依赖于重复的实验和尝试的途径。仅从宏观操作条件对微球释放性能影响的表观现象入手,难以从本质上掌握其基本规律。本文从实验和
2、数学模拟两种途径着手,将质量平衡、传质和动力学等化学工程的理论应用到分散的结构体系中,结合微观的作用机理和宏观的传质现象来综合研究微球的结构性质关系,为药物载体的研究和开发提供理论依据。首先,以难溶性药物硝苯地平作为模型药物,以不同单体比例的聚乳酸及其共聚物作为载体材料,采用orw乳化溶剂蒸发法制备了硝苯地平的微球载体。分析了聚合物类型、浓度、药物的初始含量等对微球的粒度分布、结构形态、包载效率等性质的影响趋势,评价了不同结构微球的释放性能。另外,基于相容性的观点,从药物与聚合物的分子间相互作用、药物和聚合物的存在形态以及宏观的释
3、放速率曲线等多个不同层次上综合研究了药物的释放动力学,分析和探讨了影响微球性能的内在的作用机理。对描述药物释放的儿种常用的理论模型,探讨了其适用性和局限性。根据硝苯地平这类难溶性药物的特点,分析了其在聚合物微球中释放的传质机理。分别针对微球内液相与固相中药物动态质量平衡,综合考虑了药物的扩散、有限溶解速率的限制、固态药物溶解的移动边界以及微球的粒度分布等因素,提出了一种新的溶解扩散模型,并通过线法对偏微分方程组的模型进行了数值求解。根据模型考察了不同的结构性质和模型参数对释放速率曲线的影响,同时计算了不同情况F微球内固、液相中药物
4、浓度的变化规律,描述了影响药物释放速率的传质过程。与基于Fick第二定律的扩散模型和Higuchi模型的对比说明,本文所提出的模型具有很好的通用性,能够完整地描述不同溶解性质的药物的整个释放过程,前两种模型可看作溶解扩散模型在假定无限溶解速率或溶解度下的特例。最后,使用溶解扩散模型对体外实验的释放数据进行分析,研究了微球的结构性质对模型参数的影响趋势,微球的微观结构性质的影响隐含在模型传质系数的变化中。通过对不同结构微球的释放速率和模型参数的比较,并结合微球的性质表征和相容性分析,揭示了微球结构和释放性能关系的基本规律。为探索如何
5、改善和控制药物的释放性能提供了基础。华南理工大学工学博士学位论文溶解扩散模型通过与药代动力学模型的结合,扩展到药物的体内动力学过程的模拟计算。药物在体内的吸收和消除过程采用一房室模型描述。根据提出的模型集成策略,预测了药物溶液和微球载体在口服和注射两种给药途径下释放药物所产生的血液药物浓度。以此为基础,采用叠加的方法计算了多剂量给药所产生的稳态血液药物浓度的时间曲线。对微球的释放速率、药物的剂量和给药间隔等因素对浓度曲线的影响进行了评价。根据体内动力学模拟计算的结果,以药物的有效浓度范围为目标,可指导设计期望结构的微球载体以达到要
6、求的有效药物浓度水平,为微球设计和给药方案的确定提供系统化的方法。最后,基于根据本文的丁作,总结提出了微球药物载体系统化研究的集成框架,该过程有助于缩减微球载体开发所必需的实验,缩短药物载体的开发周期。关键词:微球载体;控制释放;模型:结构性能关系;药代动力学ABSTRACTABSTRACTBiodegradablepolymericmicrospheres,asanewtypeofcontrolleddrugdeliverysystem,haveadvantagesofcontrolledreleaseofactivedrugm
7、oleculesoverprolongedtimetotargetsites,easinessofadministration,favorablebiocompatibility,andgooddegradability.Inconsiderationofhydrophobicnature,somedrugcompositesareencapsulatedinpolymericmicrospheresathighlydispersedamorphousstatetoimprovesolubilityandbioavailabili
8、ty.Structure-propertyrelationshipsofthemicrospheresystemareinvestigatedinthisworkfrombothofmicroscopicmechanismandmacroscopi
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