mapkerk信号转导途径的计算机模型研究

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1、大连理工大学硕士学位论文MAPK/ERK信号转导途径的计算机模型研究姓名：房华申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：张述伟20080601大连理工大学硕士学位论文摘要丝裂原活化蛋白激酶(M_APK)信号转导通路是生物体内最重要的信号转导途径，尤其是M．APK亚族的细胞外信号调节激酶(ERK)信号转导途径，它不仅调节细胞的多种生理过程，而且在肿瘤等多种疾病的发病机制及病理过程中发挥着重要的作用。研究信号转导途径的内在激活机制，对相关疾病的治疗有重要意义。本文通过建立数学模型来研究ERK信号转导途径的内部机制。通过模型分析各蛋白分子在信号转导途径中的作用，对药物靶向抑制ERK信

2、号转导途径有重要意义。本文工作主要有以下几方面：1．首先确定ERK信号转导途径中的各蛋白分子及其相互作用，建立了一个表皮生长因子受体(EGFR)激活的ERK信号转导途径的数学模型，根据模拟与实验结果对比，验证了模型的合理性。2．通过模型分析了EGFR浓度对下游ERK信号表达的影响。结果表明EGFR浓度增大，会带来ERK信号转导形式的转变，由短暂型激活转化为持续型激活，从而引起细胞的增殖能力加强，使细胞发生癌变。因此EGFR对ERK信号转导途径有重要作用。3．分析了上游连接蛋白对下游ERK磷酸化的影响。结果表明Grb2、She对下游ERK磷酸化影响较明显，而PLCT与磷酸化EGF

3、R的相互作用对ERK磷酸化影响很小。因此推测Grb2、She可以成为治疗疾病的靶点。4．模型研究了两条Ras活化途径的复杂耦合作用和动力学效应。结果表明EGFR—O—S对Ras的激活会使活化ERK稳定值减小，对ERK信号转导的持续型激活有明显抑制作用；而EGFRShOS对Ras的激活可能带来ERK信号转导的持续性激活，引起细胞的病变。因此靶向EGFRShGS和EGFROS的药物都可以调节下游ERK信号转导方式，控制细胞的正常生理过程。5．建立了一个包含反馈途径的ERK信号转导途径的模型。分析了模型中ER．K2P对上游蛋白分子的反馈作用对下游ERK磷酸化的影响。结果表明负反馈与E

4、RK活化的振荡现象有密切关系，负反馈的异常能够破坏ERK信号转导；而芷反馈可以稳定ERK信号转导途径，但是过强的正反馈也能使ERK信号转导途径异常。总之，以上研究与分析有助于更加清楚地理解ERK信号转导网络的内在作用机制，分析相关疾病的可能机理，并能为肿瘤的靶向治疗提供新思路，对生物实验的设计和研究有指导作用。关键词：MAPK／ERK信号转导途径；计算机模型；肿瘤；靶向治疗；反馈MAPK／ERK信号转导途径的计算机模型研究StudyonComputationalModelofMAPK／ERKSignalTransductionPathwayAbstractMitogenacti

5、vatedproteinl(inasefMAPK)referringtothefamilynameforastillgrowingnumberofrelatedkinases，especiallyincludingtheextra-cellularsignalregulatedldnase(ERK)，arethemostimportantsignaltransductionpathwaysfrommembranetothenucleus．MAPK／ERKsignaltransductionpathwayisnotonlyinvolvedintheregulationofamul

6、titudeofcellularprocessincludingthefundamentalfunctionssuchasgeneexpression，cellproliferation，survival，differentiationandapoptosis，butalsocorrelatedtOamultitudeofdiseases，especially，tumororcancer．ItiSimportanttoinvestigatetheinnermechanismofsignaltransductionpathway．Thispaperpresentsthecompu

7、tationalmodelstOstudytheinnermechanismofERKsignaltransductionpathway。Throughdynamicsimulating，thefunctionofcrucialproteinsinthesignaltransductionpathwayisanalyzed．Itishelpfultofindthetargetedmoleculesofmedicamentfordiseasetherapy．Ourworkincludes：1．