调节端粒酶活性的信号转导途径研究进展

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1、调节端粒酶活性的信号转导途径研究进展左晶晶，张运东，刘仁东，汪德清（湖北省随州市中心医院耳鼻咽喉科，湖北随州，441300）【摘要】端粒酶是真核生物染色体末端的核糖核蛋白结构，能引起染色体末端结构端粒的完全复制，维持端粒的长度。而端粒结构的变化与癌症的发生及某些衰老相关疾病密切联系。探讨调节端粒酶活性的信号转导途径及机制，将为癌症及人类衰老相关疾病的研究提供理论依据。本文就调节端粒酶活性的信号转导途径研究进展作一综述。【关键词】信号转导途径；端粒酶;端粒酶逆转录酶;雌激素【中图分类号】Q55；Q

2、507【文献标识码】A【文章编号】AdvancesintheStudyofSignalTransductionPathwaysintheRegulationofTelomeraseActivityZUOJing-jing.WANGYan.DepartmentofOtolaryngology-HeadandNeckSurgery,thePeople/sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,430060,China【Abstract]Telomerase,aribonucl

3、eoprotein,maintainstelomereslengthbyextendingtelomeresintheendofeukaryoticchromosomes.Thechangesinthestructureoftelomeresarecloselyassociatedwiththehumancancerandaging-relateddisease.Exploringthemechanismofsignaltransductionpathwaysintheregulationoft

4、elomeraseactivitycanprovidetheoreticalbasisforthestudyofhumancancerandforthestudyofaging-relateddisease.[Keywords]Signaltransductionpathways；Telomerase；Telomerasereversetranscriptase；Estrogen作者单位：441300湖北随州，湖北省随州市中心医院耳鼻咽喉科作者简介：左晶晶（1983・），男，硕士，住院医师，主要

5、从事喉部肿瘤学研究联系电话：15072986195或07223252031通讯作者：左晶晶（e・mail:zjingjing83@yahoo.cn）人端粒酶逆转录酶(humantelomerasereversetranscriptase,hTERT)能以端粒酶RNA(hTR)为模板，合成染色体末端的端粒重复序列(TTAGGG)冲补充随每次DNA复制而逐渐缩短的端粒山。在人多数人的体细胞中不能检测到端粒酶的活性，而在大约85%的肿瘤细胞屮端粒酶表现出较高活性，表明端粒酶的活化与肿瘤的形成和增殖密切

6、相关⑵。细胞中端粒酶的活性受到细胞信号等多方而的调控，了解调节端粒酶的信号转导途径，冇利于理解细胞在增殖、分化等方面的表现和调控方式，从而促进相关的人类疾病在诊断、治疗和预防等方面的研究。1PI3K/AKT信号途径与端粒酶活性1.1PI3K/AKT途径简介磷脂酰肌醇3■激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)激活后在质膜上生成3,4,5•三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3,4,5)P3],PIP3与细胞内含冇PH结构域的信号蛋白AKT或PDK1(phosphoinosi

7、tidedependentkinase-1)结合⑶，AKT结构屮含有两个磷酸化位点：丝氨酸残基Ser473和苏氨酸残基Thr3O8,PDK1磷酸化Ser473、PDK2磷酸化Thr308均能激活AKT[4,5]O活化的AKT改变-卜•游靶蛋白如Bad、NF-kB、GSK-3等的活性，调节细胞的增殖、分化和凋亡⑹。1.2AKT与端粒酶hTERT蛋白屮丝氨酸残基(220GARRRGGSAS229)和(汨AVRIRGKS^V^)能够被AKT活化⑺。大肠杆菌中表达的GST-AKT重组激酶在人黑色素瘤细胞

8、中被活化，检测发现hTERT多肽磷酸化水平增高，说明hTERT是AKT的一个底物。分析AKT激酶底物如Bad和GSK3等的氨基酸序列，发现这些序列中丝氨酸残基貝有同源性⑶，丝氨酸/苏氨酸残基可能是这些氨基酸序列被磷酸化的部位。Kang等⑺发现在缺乏血清的培养基屮培养人黑色素瘤SK-MEL28细胞24小时后，细胞中端粒酶活性增加了两倍，同时观察到细胞中AKT激酶的活性和hTERT的磷酸化水平增高。运用PI3K抑制剂Wortmannin等处理细胞后发现端粒酶活性和丝氨酸/苏氨酸激酶相关，PI3K通过