心脏机械牵张激活的信号转导途径研究进展

《心脏机械牵张激活的信号转导途径研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、心脏机械牵张激活的信号转导途径研究进展【关键词】心肌肥大心肌肥大不仅是对负荷增加所致的有利的功能性代偿反应，而且是心血管疾病的一种常见并发症[1,2]。心肌肥大的主要病理改变为心肌纤维明显增粗，核大、染色较深，与正常心肌组织比较更明显。细胞水平上心肌肥厚可分为3个环节：胞外的肥大刺激信号、胞内信号转导及核内基因转录的活化，最终诱发细胞发生肥大表型变化。肥大回应的生化特点为收缩蛋白含量增加、肌丝组织、胚胎标志的再表达（如心房利钠肽、α肌动蛋白和β肌凝蛋白重链），主要是由于编码这些蛋白的基因的转录活化体内外实验证实，牵张刺激是诱发心肌肥厚的

2、一个直接的刺激因素。而一些结果提示，超负荷条件下的机械牵张刺激才是心肌肥大的始动机制。牵拉人工培养的心肌细胞，在无神经或体液因子参与下仍然可使蛋白质合成增加并表达特定基因[3]。心肌肥大的进程中可以观察到心肌细胞发生的一些具体变化：①快速诱导原癌基因及热休克蛋白基因（即极早基因immediateearlygene,IEG）；②基因表达质与量的改变；③蛋白合成增加。机械刺激启动胞内信号转导通路可能存在以下几种机制:①机械牵张激活细胞上的牵张敏感性离子通道（stretchactivatedchannels,SAC），将机械能量转化为电信号或者化

3、学信号，而活化各种信号转导通路;②机械牵张直接引起与质膜连接的某些分子如生长因子受体、G蛋白、磷脂酶或蛋白激酶的构型改变，从而使其直接活化,启动下游信号转导通路;③机械应激可能引起某些生长因子释放，这些因子作用于它们相应的受体，从而活化胞内信号系统。1磷脂酶C、D通路（PLCandPLD)磷脂酶是一种催化磷脂膜分解成第二信使的分子。它们的催化活性依赖于Ca2+。活化的PLC可以将磷脂酰二磷酸肌醇（phosphatidylinositolbisphosphate，PIP2)水解为三磷酸肌醇(inositoltriphosphate,IP

4、3)和二酰甘油(diacylglycerol，DAG)。DAG能够使PKC同工酶从胞液转移至胞膜，并激活它们[4]。活化的PKC能降低PLC的活性并激活PLD。SadoshimaJ[5]等报道活化的PLC/PLD在机械牵拉诱导的心肌肥大起了重要作用。2蛋白激酶C通路（PKC）PKC是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。PKC家族有许多同工酶，它们的分布、调节、活性各不相同。活化的PKC通过直接和间接两条通路调节核内信号。激活心肌细胞中的PKC刺激cfos和αactin的表达，也可激活心房利钠肽，β肌凝蛋白重链的转录[6]。3低氧诱导分子1通路

5、(HIF1)1992年Semenza在人Hep3B细胞株的核提取物中发现一种蛋白,能特异性地结合于红细胞生成素(EPO)基因增强子的寡核苷酸序列,命名为低氧诱导因子1(HIF1)。对HIF1进行蛋白序列分析和cDNA分离证实,HIF1是异二聚体结构,两个亚单位均为碱性螺旋环螺旋(bHLH)蛋白,且含有PAS结构域,属于bHLH/PAS转录因子超家族的成员。其中HIF1ａ是HIF1所特有的蛋白组成,而HIF1ｂ是ARNT基因产物。HIF1的活性分4个层次调节:HIF1mRNA表达水平调节、蛋白表达水平调节、HIF1的二

6、聚化和DNA结合活性调节、HIF1a转录活性调节。常氧下HIF1a和HIF1bmRNA均属构建型表达,此时HIF1无DNA结合活性,低氧可诱导HIF1a蛋白水平和HIF1DNA结合活性的增加,而HIF1b不受低氧诱导[7]。Levy等通过对鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞进行研究后发现:VEGF基因5’端启动子中有一28bp的增强子片段，内含HIF1结合位点(包括核心序列5’CGTG3和附加序列)，该片段与缺氧时血管内皮生长因子（vascularendothelialgroenisch[9]研究指出：降低HIF1的DNA结合活

7、性能够减少内皮素(endothelin1,ET1)的表达。PalfiA[10]报道：糖原合成酶激酶－3b(glycogensynthasekinase3beta，GSK3beta)的抑制剂通过Akt、PKC或MAPK在左室重构中起了重要作用。GSK3β还参与其他几种细胞内信号的调节,研究发现GSK3β直接作用于HIF1α,对其ODD结构域进行磷酸化，推测GSK3β通过磷酸化HIF1α促进其进入蛋白蛋白酶解系统,PI3K/AKT激活后,通过抑制GSK3β的磷酸化作用而稳定HIF1α蛋白质。4丝裂原激活蛋白激酶家族通路（

8、MAPK）MAPK家族包括细胞外信号调控的蛋白激酶(extracellularsignalregulatedproteinkinase，ERK)、JunN端激酶/应激活化的蛋白激