阿司匹林抑制索拉非尼引起的肝癌侵袭转移潜能增强的机制研究

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1、万方数据阿司匹林抑制索拉非尼引起的肝癌侵袭转移潜能增强的机制研究导师：汤钊猷院士指导小组成员：孙惠川吴伟忠任正刚邱双健刘彬彬教授教授教授教授副研究院基金资助：“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项(2008ZXl0002—019／021)国家自然科学基金国际(地区)合作与交流项目(81020108025)国家自然科学基金青年基金项目(81101564)万方数据目录

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3、UllIIIIIIIIIIIIIIIIJY2701819中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1Abstract⋯．．．．．．．．．．．．．．．．

4、．．．．．．．．．．．．．⋯．⋯．．．．．．．⋯．．⋯．⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．⋯．4引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29第一部分Aspirin通过上调肿瘤细胞TIP30表达抑制sorafenib引起的HCC侵袭转移增加⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29第二部分Aspirin通过抑制肿瘤及癌旁微环境中SDFI．a的表达抑制sor

5、afenib引起的HCC侵袭转移增加⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41第三部分Aspirin抑制sorafenib引起的HCC侵袭转移性增加与其减少血小板与肿瘤细胞的相互作用有关⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯58结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。64参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．65文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．74致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯．90万方数据中文摘要肝细胞肝癌(Hepatocellularcarcinoma，HCC，简称“肝癌”)是常见的恶性肿瘤，大多数患者发现时己是晚期，不能接受根治性手术治疗，索拉非尼(sorafenib)已成为晚期肝癌患者的的一线治疗药物。但是两个针对索拉非尼的⋯期临床试验均发现，索拉非尼对晚期肝癌显示治疗效果的同时，对患者中位生存期的绝对值延长不足3个月，疗效并不十分令人满意。同时有动物实验发现sorafenib这一类抗血管生成治疗在抑制原发瘤的同时促进了转移瘤的生长。我们课题组张伟前期的动物实验也发现sorafenib治疗肝癌，能够明显抑制肿瘤

7、的生长、减少肺转移、延长荷瘤裸鼠的生存期，但是促进了肿瘤的肝内播散并增加了外周血肿瘤细胞计数。阿司匹林(aspirin)是非甾体类抗炎药的一种，最早应用于解热、镇痛、抗风湿和预防心血管疾病，最近aspirin在肿瘤防治中的作用也逐渐被人们所认识。我们前期的研究发现联合应用sorafenib和aspirin能够明显减少sorafenib引起的肝内播散和外周血肿瘤细胞计数的增加。但是aspirin抑制sorafenib引起的肿瘤侵袭转移增加的具体机制尚不清楚，本研究进行了深入的探索。肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的过程，首先需要肿瘤细胞本身有很强的侵袭和转

8、移能力，其次肿瘤及癌旁微环境的刺激起到了推波助澜的作用，最后机体内环境的影响对于肿瘤细胞能否完成转移并在转移靶器官重新生长起到了决定性的作用。因此，对于aspirin抑制sorafenib引起的肿瘤侵袭转移增强的机制研究我们从肿瘤细胞本身、肿瘤及癌旁微环境以及机体内环境三方面入手，这里的机体内环境我们主要集中在血小板与肿瘤细胞的相互作用这一点。1．Asp⋯n通过上调肿瘤细胞TIP30表达抑制sorafenib引起的HCC侵袭转移增加TIP30是一个抑癌基因，在肝癌中TIP30的过表达可抑制肿瘤细胞的生长，抑制肿瘤的侵袭。前期的研究中我们已经证实了下

9、调TIP30可诱导肿瘤细胞EMT表型，从而促进肿瘤的侵袭和转移。本研究中我们利用高表达TIP30的HCCLM3细胞株和TIP30敲除的LM3．Lv—shTIP30细胞株以及低表达TIP30的HepG2细胞株万方数据中文摘要和过表达TIP30的HepG2一Lv．TIP30细胞株进行研究。体外实验显示Aspirin作用于上述肝癌细胞株能够明显上调肿瘤细胞TIP30的表达，逆转了sorafenib引起的肿瘤细胞TIP30表达下降以及因此诱导的EMT表型，从而减弱了肿瘤细胞的侵袭能力。体内实验发现aspirin作用于上述四种肝癌细胞株的裸鼠原位瘤模型，能够

10、减少肿瘤的肝内播散，WB和免疫组化法检测上述标本的TIP30表达证实了aspirin确实通过上调TIP30表达抑制肿瘤的侵