酪氨酸血症ⅰ型的临床及基因突变分析

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1、万方数据酪氨酸血症I型的临床及基因突变分析C1in"calandgenet。analysiofChines：hi1drenlCalannet1CanaYS1S01nesec1renwithtyrosinemiatypeI2010届儿科学专业临床型硕士研究生窦丽敏导师王建设主任医师导师组成员陆怡副主任医师本文受国家自然科学基金(No．81070281)资助万方数据复旦大学硕士论文目录㈣㈣IIMIIqlllllllqllllll91111IY2701817酪氨酸血症I型临床及基因突变分析中英文缩写对照⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯01中文摘

2、要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯02英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯03正文前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯05日U晶⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯U5研究对象和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯06结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24综j

3、苤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33万方数据复旦大学硕士论文中英文缩写对照常染色体隐性遗传autosomalrecessiveinheritance聚合酶链反应polymerasechainreaction(PCR)基因突变genemutation错义突变missensemutation无义突变nonsensemutation纯合突变homozygousmutation杂合突变heterozygousmutation特定位置独立计数得分position-sp

4、ecificindependentcounts(PSIC)单核苷酸多态性singlenucleofidepolymorphism(SNP)串联质谱法tandemmassspectrometry(MS／MS)气相色谱．质谱gaschromatograpy—massspectrometry(GC-MS)酪氨酸血症tyrosinemiatype1(HTl)延胡索酸乙酰乙酸水解酶fumarylacetoacetatehydrolase(FAH)甲胎蛋白alpha-fetoprotein(AFP)琥珀酰丙酮succinylacetone新生儿肝内胆汁淤积症neonat

5、alintrahepaticcholestasis希特林蛋白缺陷Citrindeficiency人类基因突变数据库HumanGeneMutationDatabase单核苷酸多态性数据库DatabaseSingleNucleotidePolymorphisms(dbSNP)腹泻diarrhea佝偻病rickets尼替西农2．(2．nitro-4．trifluoromethylbenzoyl)．1，3．cyclohexanedione(NTBC)万方数据复旦大学硕士论文中文摘要目的分析3例酪氨酸血症I型患儿的临床及致病基因突变。方法按照国际罕见病组织提出的酪氨酸

6、血症I型诊断标准回顾性的收集了3例患儿临床资料，采用PCR直接测序技术对FAH基因的14个外显子及邻近100bp的片段进行测序，运用BioEdit软件读取测序图并人工核对；运用NCBIBlast工具与NCBI提供的基因组序列比对，搜索千人基因组或dbSNPl37数据库，除外已知的SNP位点。发现突变后在父母中进行突变的验证，ClustalX软件分析物种间FAH酶的同源性。Polyphen软件通过计算特定位置独立计数得分(PSIC)预测错义突变的意义，PSIC<0．5时为非致病突变；O．5

7、；1．52，为致病突变。结果例l，男，5个月21天，迁延性腹泻，肝脾肿大、移动性浊音，甲胎蛋白>1210¨g／L，血酪氨酸110．8gmol／L，尿琥珀酰丙酮83．7lamol／L，同胞中姐姐因慢性腹泻就诊，疑诊为酪氨酸血症I型。第5外显子的455位碱基鸟嘌呤G变为腺嘌呤A(c．455G>A)，导致在152位形成终止密码子(W152X)，第12外显子1027位碱基鸟嘌呤G变为腺嘌呤A(c．1027G>A)，导致第343位氨基酸由甘氨酸变为精氨酸(W343R)，c．455G>A来源于父亲，C．1027G>A来源于母

8、亲，即c．455G>A／c．1027G>A复合杂合突