游离脂肪酸对大鼠血压和心功能影响及机制的研究

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1、山东大学博士学位论文游离脂肪酸对大鼠血压和心功能的影响及机制研究博士研究生田亚强博士生导师赵家军教授专业内科学(内分泌和代谢病)第一部分代谢综合征大鼠模型的建立及心功能损害的机制研究中文摘要背景：代谢综合征(MetabolicSyndrom，MS)是包括腹型肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、糖脂代谢紊乱等心血管疾病危险因素的一组症候群。应如何评估MS的心血管代谢危险、揭示其发病的关键环节及合理的干预以减少MS所致的心脑血管事件是目前MS研究的热点，也是本课题研究的出发点。由于MS是包括多个危险因素的症候群，寻找一个能够全面准确的模拟人类M

2、S病理生理过程及临床特征的动物模型对于研究MS的重要性是不言而喻的。高脂饮食诱导的MS模型动物在体质量，脂肪组成，随年龄变化和糖代谢途径等方面非常类似于人类，因此高脂饮食诱导的大鼠MS模型是反映MS代谢机制的较为理想的动物模型。心血管事件是MS最重要的终点事件，MS的各个组分对心功能均有影响。研究认为，血游离脂肪酸(FFA)水平升高与MS的心功能损害密切相关。血FFA水平增加可以引起外周组织胰岛素抵抗，在胰岛素抵抗状态下，多重危险因素如高血压、高胰岛素血症等均可导致心功能的损害。当循环血游离脂肪酸升高，超过脂肪组织储存能力和各组织对FFA的氧化

3、能力，过多的FFA以甘油三酯(TG)的形式异位沉积在心脏而造成对心脏的损伤，称为“脂毒性心脏病”。心肌局部组织肾素．血管紧张素系统(RAAS)活化与心肌TG沉积的关系是目前研究的一个方向。心肌局部的RAAS在心肌重塑，心功能改变的过程中起了重要作用。但长期高脂饲养如何引起RAAS系统激活的机制的报道目前尚少，是否与心肌TG异位沉积增加有关昵?这也是本文研究的一个重要内容。我们认为脂代谢紊乱和肥胖是MS的始动因素，为此本课题组采用动物实山东大学博士学位论文验的方法，应用以猪油为主要成分制备高脂饲料，选用饲养24周作为干预时间，以期构建具有人类MS

4、特点的动物模型，深入研究MS各组分的特点，关注肥胖、血压、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂、FFA等多因素之间的复合作用，应用高频多普勒超声心动图和多导生理记录仪来评价各组SD大鼠的心功能，并研究心肌TG异位沉积对心功能的损害的机制及与心肌局部RAAS激活的关系。目的：1．建立高脂饲养SD大鼠MS的动物模型。2．观察此模型MS各组分的特点。3．应用心脏形态学和超声心动图评价MS大鼠心脏结构和功能的变化。4．研究MS大鼠心功能损害的机制。方法：8周龄雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠92只，根据随机数字分为两组：正常对照组(NC组)n=3

5、2只，代谢综合征组(MS组)n--60只。NC组以大鼠普通饲料饲养，MS组以高脂饲料饲养，24周后，截尾法取血测定胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸、醛固酮和血管紧张素II，取MS组12只，NC组8只大鼠，行动静脉插管术并应用正常血糖高胰岛素钳夹术评价胰岛素敏感性，应用多导生理记录仪评价大鼠心功能后处死动物，取大鼠心肌组织进行实验，并测定心肌TG含量和内脏脂肪重量。实验过程中观察以下指标：①各组大鼠每周测量体重、血糖及应用单通道自动无创血压测试系统测量尾动脉血压一次。②实验末，两组各取12只大鼠行IPGTT实验。③实验末两组各取12只大鼠行超声心动图

6、检查。④应用苦味酸天狼猩红染色和偏振光检查观察心肌组织。⑤免疫组织化学检测血管紧张素原U、血管紧张素111型受体和血管紧张素II2型受体在大鼠心肌组织中的表达。⑥实时荧光定量PCR检测心脏组织中肾素、血管紧张素原II、血管紧张素转换酶和血管紧张素IIl型受体、血管紧张素Il2型受体mRNA表达。结果：1．大鼠体重、血压和内脏脂肪含量饲养至第24周时，与NC组相比，MS组不但体重增加了31．5％(P

7、缩压也有明显升高(155．4a：6．6mmHgVS．132．1+5．3mmHg，P

8、0．05)。MS组大鼠较NC组GIR显著降低(尸