新型缓激肽b2受体拮抗剂合成的研究

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1、摘要摘要鉴于全球疾病治疗药物的现状，新型药物研发的紧迫性已经成为共识，其中，缓激肽(Bradykinin，BK)B2受体拮抗剂类药物的开发已经成为研究热点。缓激肽B2作为人体内内源性肽的一个亚型，在所有的细胞和组织中都能够表达并且在血浆或组织中能够促进大多数已知的缓激肽和胰激肽的药理效果。许多活体内的研究都表明：缓激肽B2受体的阻断可能对哮喘，过敏性鼻炎，胰腺炎，骨关节炎，创伤性脑损伤，老年痴呆症，血管性水肿等病理条件具有显著疗效，因此缓激肽受体拮抗剂类药物的开发具有很好的应用前景和重要的意义。近年来，缓激肽受体拮抗剂类药物已经从肽类发展到了小分子非肽类，研究人员已经设计、合

2、成出各种各样的分子，有一些还取得了较好的临床效果。其中，同本的Fujisawa制药有限公司在非肽类拮抗剂药物的设计与丌发方面做出了突出的贡献。本文根据文献中对分子结构．尘物活性之f．白J的关系的研究出发，设计了一类新型的缓激肽B2受体拮抗剂及其拟合成路线。该目标化合物是基于具有生物活性的二氯甲苯和喹啉坏亚结构的非肽类拮抗剂的分子骨架与二肽分子的组合体，以期可以同时具有二者的优点，即既有较好的生物活性，又有较大的水溶性。我们初步探索了目标化合物的合成，对其进行了反应的优化，最后优化出一条较为合理的反应路线。同时在实验探索过程中，合成了多个新化合物，并对它们的结构进行了初步的表征

3、和鉴定。关键字：新型，缓激肽B2受体拮抗剂，合成，优化AbstractConsideringtheglobalstatusofdrugstotreatdiseases，theurgencyofnewdrugresearchanddevelophasbecomeaconsensus．nedevelopmentofBradykininB2ReceptorAgonistshasbecomeahotspot．Asasubtypeoftheendogenouspeptideinthehumanbody,BEreceptorsareexpressedconstitutivelyinmos

4、tcellandtissuetypesandmediatemostoftheknowneffectsofBK(Bradykinin)andKD(Kallidin)whentheseareproducedinplasmaortissues．Recentyears，alargenumberofinvivostudieshadshownthattheblockadeoftheB2receptormayprovidetherapeuticbenefitinpathologicalconditionssuchasasthma，allergicrhinitis，pancreatitis，

5、osteoarthritis，traumaticbraininjury．So，thedevelopmentofthesedrugsisofgreatimportance．Frompeptidetonon—peptide，adiversityofthesecompoundshavebeendevisedandsynthesized，andsomeofthemhavebeenprovedtobepotentinclinicalstudies．Amongthem，FujisawaPharmaceuticalCo．Ltd．inJapanhadmadeoutstandingcontri

6、butionstotheareaofthenon-peptideantagonistdrugdesignanddevelopment．AccordingtotheStructure-ActivityRelationship(SAR)reportedintheliterature，inthisthesis，wedesignedanovelclassofbradykininB2receptorantagonistsandtheproposedrouteofsynthesis．Thetargetcompoundwasacombinationofnon-peptidebasedonb

7、iologicallyactive2，6一dichlorotolueneandquinolinesubstructureanddipeptidsmolecularinordertomakeithastheirbothadvantages，notonlywithabetterbiologicalactivity,butalsowithabetterwatersolubilityWepreliminaryexploredthesynthesisofthetargetcompoundstogetherwith