新颖的vegfr2受体拮抗剂的设计、合成及活性研究

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1、单位代码10475学号104753101244分类号R914硕士学位论文新颖的VEGFR2受体拮抗剂的设计、合成及活性研究学科、专业：药物化学研究方向：抗肿瘤药物的研究申请学位类别：医学硕士申请人：张晓凯导师：王平保教授刘登科研究员导师组刘冰尼副研究员二〇一三年六月THEDESIGNANDSYNTHESISOFNOVOLVEGFR2RECEPTORANTAGONISTSANDTHEIRACTIVITYRESEARCHADissertationSubmittedtotheGraduateSchoolofHenanUniversityinPartialFulfillmen

2、toftheRequirementsfortheDegreeofMasterofScienceByZhangXiaokaiSupervisor:Prof.WangPingbaojune,2013关于学位论文独创声明和学术诚信承诺本人向河南大学提出硕士学位申请。本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立完成的，对所研究的课题有新的见解。据我所知，除文中特别加以说明、标注和致谢的地方外，论文中不包括其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包括其他人为获得任何教育、科研机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同事对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说

3、明并表示了谢意。在此本人郑重承诺：所呈交的学位论文不存在舞弊作伪行为，文责自负。学位申请人（学位论文作者）签名：201年月日关于学位论文著作权使用授权书本人经河南大学审核批准授予硕士学位。作为学位论文的作者，本人完全了解并同意河南大学有关保留、使用学位论文的要求，即河南大学有权向国家图书馆、科研信息机构、数据收集机构和本校图书馆等提供学位论文（纸质文本和电子文本）以供公众检索、查阅。本人授权河南大学出于宣扬、展览学校学术发展和进行学术交流等目的，可以采取影印、缩印、扫描和拷贝等复制手段保存、汇编学位论文（纸质文本和电子文本）。（涉及保密内容的学位论文在解密后适用本授权

4、书）学位获得者（学位论文作者）签名：201年月日学位论文指导教师签名：201年月日摘要肾癌(renalcellcarcinoma，RCC)是我国泌尿系统肿瘤中发病率仅次于膀胱瘤的最常见的恶性肿瘤之一，发病率高（占所有恶性肿瘤的3%左右）。目前，细胞毒类药物是临床上常用抗肿瘤药物，这类药物因其本身的固有性质而具有很多缺点，例如：毒副作用强、选择性差、容易产生耐药性等。因此，寻找高效、低毒、病人耐受性好的新型靶向药物就成为医药工作者的迫切需要。近年来，众多基于癌细胞发生、发展机制的特异性靶点被鉴定出来，如：抑制肿瘤血管生成的血管内皮细胞生长因子(VEGF)。VEGF是体内

5、活性最强、专属性最高的促血管生成因子,故成为寻找血管生成抑制剂的重要靶点,其中靶向VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂令人最为关注，例如，2009年10月获FDA批准在美国上市，用于治疗晚期肾细胞癌的盐酸帕唑帕尼就属于VEGFR受体拮抗剂。本文对盐酸帕唑帕尼的合成工艺进行了优化。关键步骤用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯和三甲基氧鎓四氟硼酸盐作为甲基化试剂，以常温常压下钯炭催化氢化作为硝基的还原方法。改进后的合成方法不仅在很大程度上减少了对环境的污染，而且大大降低了生产成本。帕唑帕尼对晚期肾细胞癌的治疗，虽然在临床上表现出了良好的安全性和有效性，但仍存在一定的不良反应如肝中毒等。为

6、了寻找特异性高、毒性小的肾癌靶向治疗药物，本文在帕唑帕尼以及阿西替尼的结构基础上，设计合成了3个系列共27个新型结构的吲唑类化合物，其结构经核磁共振氢谱、质谱确证，并用均相时间分辨荧光法（HTRF）测定了目标化合物对VEGFR-2磷酸化的抑制活性，结果显示其中大部分化合物均有一定的活性，其中有3个化合物表现出较强的活性，可对其进行更加深入的研究。关键词：新型吲唑衍生物，VEGFR-2，合成，生物活性IABSTRACTRenalcellcarcinoma(RCC),WhichhashighmorbidityinChina'sUrinarysystemtumor(abou

7、t3%ofallmalignanttumors),isoneofthemostmalignanttumorsnexttothebladdertumor.Mostofthecurrentanti-Cancerdrugsinclinicarecytotoxicwhichbearspropertiesofnonselective,severersideanddrugresistance.Therefore，newtargetswithhighefficiencyandlowtoxicityistheurgentrequirementfordevelopin