试析新型钙拮抗剂尼伐地平的合成研究

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1、太原理工大学硕士学位论文新型钙拮抗剂尼伐地平的合成研究姓名：常宏宏申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：魏文珑20040501太原舡大学硕士学位论文Y6211005新型钙拮抗剂尼伐地平的合成研究摘要本文介绍了抗高血压药物的应用现状及分类。钙拮抗剂因具有降压效果确切、对末梢血管选择性高、对各种代谢无副作用、禁忌症少和血管扩张作用等优点，而成为临床应用较广的心血管药物。尼伐地平属于第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，其与Ca2十通道特异部位的结合力比硝苯地平强10倍，作用持续时间较之长2．3倍，血药浓度较为

2、平稳，良好的降压作用能维持24小时以上。因此，尼伐地平是安全、高效的首选高血压治疗药物，其应用前景十分广阔，市场潜力十分巨大。本文重点研究设计了尼伐地平的合成工艺路线，通过实验合成了尼伐地平及其五个中间体，并对其进行了分析表征。通过考察各步反应的影响因素，得到了最佳工艺条件，具体如下：(1)以50％乙醛酸水溶液和原甲酸三甲酯为主要原料，经浓硫酸催化，合成二甲氧基乙酸甲酯。在考察了合成工艺条件的基础上，通过正交实验设计对反应条件进行了优化，得到了最佳反应条件。二甲氧基乙酸甲酯的收率可达92．16％。

3、I太原理工大学硕士学位论文(2)以二甲氧基乙酸甲酯和乙酸甲酯为主要原料，经甲醇钠催化制备二甲氧基乙酰乙酸甲酯。在考察了原料摩尔比、催化剂用量、加料温度、反应温度和反应时间等影响因素对反应收率影响的基础上，通过均匀实验设计优化了反应条件。在最佳合成条件下，二甲氧基乙酰乙酸甲酯的收率可达43．56％。(3)以二甲氧基乙酰乙酸甲酯和间硝基苯甲醛为原料，哌啶和冰醋酸为催化剂，合成2．(3．硝基亚苄基)．4,4．二甲基乙酰乙酸甲酯。通过考察原料配比、催化剂用量及加料方式、反应时间等因素对产率的影响，得到了最

4、佳合成条件。粗产品产率可达112．30％。(粗产品不经提纯，直接用于下一步反应)。(4)以2．(3一硝基亚苄基)一4,4．二甲基乙酰乙酸甲酯和3．氨基巴豆酸异丙酯为主要原料，缩合脱水生成3．甲氧羧基．2,2．二甲氧基甲基．4．(3．硝基苯基)．6-甲基．1，4．二氢吡啶一5．羧基异丙酯。通过考察原料配比、反应温度和反应时间等因素对收率的影响，得到了最佳合成条件。3．甲氧羧基．2，2．二甲氧基甲基一4．(3．硝基苯基)．6一甲基．1，4．二氢吡啶．5．羧基异丙酯的收率可达83．52％。(5)以3。甲

5、氧羧基一2，2．二甲氧基甲基．4。(3-硝基苯基)．6．甲基．1，4．二氢吡啶．5一羧基异丙酯和6mol／L盐酸为原料，丙ll太原理工大学硕士学位论文酮作溶剂，缩合得到3．甲氧羧基．z-O酰基．4．(3．硝基苯基)．6一甲基一1，4．二氢吡啶．5．羧酸异丙酯。通过考察配料比、反应温度及反应时间等因素的影响，得到了最佳合成条件。3．甲氧羧基．2．甲酰基．4．(3．硝基苯基)．6．甲基．1，4一二氢吡啶．5．羧酸异丙酯可达85．44％。(6)以3一甲氧羧基。2．甲酰基．4．(3。硝基苯基)．6．甲基．

6、1，4．二氢吡啶．5．羧酸异丙酯和盐酸羟胺为原料，无水乙酸钠和乙酸酐为脱水剂，合成尼伐地平。通过考察原料摩尔比、脱水剂用量、反应时间和反应温度等因素的影响，得到了最佳合成条件。尼伐地平的收率可达33．76％。在上述最佳反应条件下，尼伐地平的总收率可达10．86％。在国内未见与本研究内容相同的报道。～关键词：尼伐地平，钙拮抗剂，二甲氧基乙酸甲酯，二甲氧基乙酰乙酸甲酯III太原理工大学硕士学位论文SYNTHESIS0FTHENEWCALCIUMANTAGoNITSNILvADⅡqNEABSTRACTI

7、nthispaper，thepresentsituationofapplicationandclassfieationofpharmaceuticalfortreatmentofhypertesionwerein仃oduced．Calciumantagonistshasbeenacceptedforthetreatmentofcardiovasculardiseasesinclinical．Ithasmanypredominatesuchasthebetterfordecreasingofbloo

8、dpressure，hi曲selectivityfordistalbloodvessel，andnosideaffectionfora11kindsofmetabolism，smalltaboosymptomandaffectionforvascularexpandetc．．Nilvadipineisthesecondgenerationofdihydropyridinecalciumantagonists．Itscohesionwimthespeciallocationofcal