toll-like+receptor2%2f4在冠状动脉内皮细胞炎症反应调控中作用论文

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1、博士学位论文⋯llllIIIIIIIII!IIIIlY1997790Toll一likereceptor2／4在冠状动脉内皮细胞炎症反应调控中的作用博士研究生：李吉林指导老师：许顶立孟宪忠(美国)摘要研究背景目前，已经有许多研究证实血管炎症与血管动脉粥样硬化的发生和发展密切相关，在心血管疾病病理过程中起了非常重要的作用。其中，作为血管的重要组成部分，内皮细胞在血管的免疫和炎症反应中起着重要作用，内皮细胞内的炎症激活是许多疾病发展的关键，比如其是组织缺血一再灌注损伤中单核细胞和巨噬细胞聚集和浸润的关键步骤，也是动脉粥样硬化发生的关键部分。Toll．1ikereceptors(TLRs)是一种病原

2、体功能识别受体，可以识别细菌，病毒以及其它一些病原体。TLR2或者TLR4被生物配体刺激后，可以激活细胞内的传导通路活化，诱导促炎因子的产生。因此，TLR2和TLR4在细胞内的免疫和炎症反应中起着关键作用。在体内，组织缺血一再灌注损伤时可以导致许多TLR受体激活物的释放，比如热休克蛋白(heatshockprotein，HSP)和高迁移率蛋白(rdghmobilitygroupbox1，HMGBl)。孟宪忠教授等的研究已经发现心肌组织的TLR2／4在缺血组织中的白细胞浸润起着非常关键的作用，与心肌的缺血一再灌注损伤的机制有关。目前对于TLRs在血管内皮细胞炎症中的作用，以及内皮细胞炎症在缺血

3、心肌中作用尚缺乏研究。人类心血管疾病发病的性别差异已得到普遍认同。女性可以从雌激素的心血管保护作用中受益，但保护作用在妇女绝经后就终止了。这种心血管疾病的性别差异在动物中也被发现。几项研究证实雌性小鼠心肌梗死后比雄性小鼠有更好的心功能，同时早期的炎症反应减轻，纤维性修复加强，左室不良重构范l中文摘要围减小。而且，雌性小鼠对缺血中TNFRI通路的抵抗更强。雌激素明显具有抗炎症反应的作用，在雌性小鼠中具有心血管保护作用。TLR2明显在缺血后心肌的损伤和心功能减退中起着重要作用。但是，之前这些研究都是集中在雄性小鼠的TLR2作用上面，对TLR2在雌性小鼠中的作用缺乏研究。雌激素是调节组织和细胞损伤

4、后炎症反应的重要因子。几项研究提示雌激素与TLRs之间有相互作用。LPS诱导的小鼠气道炎症反应在雌性小鼠中减轻，但在注射睾酮后增强。另外，1713．雌二醇可以通过雌激素受体，抑制TLR诱导的IL．8在囊性纤维化支气管内上皮细胞的释放。但是，在巨噬细胞中，去除内源性的雌激素后既可以减少促炎因子，也可以减少抗炎因子的产生，同时伴随细胞表面TLR4表达的减少。同样地，睾酮也可以减少巨噬细胞TLR4的表达。这些研究提示性激素可以改变TLRs的表达和TLRs介导的炎症反应，但对于缺血后TLR2介导的炎症反应是否有性别差异并不清楚。而在1型糖尿病人群中，动脉粥样硬化在年轻时已经发生，而且进展迅速，但是其

5、中的机制尚不清楚。很多研究揭示TLR2和TLR4两种受体在动脉粥样硬化的发展机制中起着关键作用。另外，孔R2配体肽聚糖(peptidoglycan，PGN)和TLR4配体脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)已经被发现存在于血管早期粥样硬化斑块中。当这些细菌抗原诱导单核细胞产生大量促炎因子时，它们对冠脉内皮细胞(coronaryarteryendothelialcells，CAECs)的炎症反应的作用尚未可知。因此，对于TLR2／4刺激时l型糖尿病对CAEC炎症反应的影响进行研究，将有助于了解这种疾病对于动脉粥样硬化影响的机制。目前已经有研究揭示TLR2和TLR4参与了1型糖

6、尿病的病理生理机制中。在1型糖尿病模型中，TLR2参与了胰岛的自体免疫反应。在自发1型糖尿病的NOD小鼠中，骨髓来源的巨噬细胞中TLR2，以及TLR3．5的表达都升高了。胰岛素也被发现可以抑制单核细胞中TLR2转录水平的表达。另外，糖尿病病人中B细胞炎症反应中TLR4的功能也发生了改变，可能是由促炎因子IL．8的升高和抗炎因子IL—10的缺乏两种原因引起的。这些研究结果揭示了l型糖尿博士学位论文病中细胞TLR表达和反应发生变化与疾病有关，但是在l型糖尿病CAECs中TLR2／4的表达水平和炎症反应的改变尚有待研究。本实验中，我们假设TLR2和TLR4激活可以导致血管内皮细胞炎症因子表达，TL

7、R2受体在雌雄小鼠中的作用不完全相同，l型糖尿病可以增强TLRs介导的冠状动脉内皮细胞内的炎症反应。我们利用TLR2受体激活剂PGN和TLR4受体激活剂LPS刺激内皮细胞内的TLRs受体，探讨TLRs介导的内皮细胞炎症反应，以及1型糖尿对其的影响和可能的机制。利用小鼠心肌梗死模型，探讨TLR2在心肌梗死后的炎症反应是否存在性别差异。第一章TLR2和TLR4激活诱导心脏微血管内皮细胞的炎症反应目的研究TLR2和