结直肠癌演进过程中cd133分子表达的临床意义及调控机制

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2、!弛日期：理壁：丝兰垒苏州大学学位论文1吏用授权声明I㈣磐嬲本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子

3、文档的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所(含万方数据电子出版社)、中国学术期刊(光盘版)电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口定。本学位论文属在——年一月解密后适用本规非涉密论文，口论文作者签名：导师签名：日期：翟∥坐兽拯日结直肠癌演进过程中CDl33分子表达的临床意义及调控机制中文摘要结直肠癌是最常

4、见的恶性肿瘤之一，其发病率在恶性肿瘤中已上升至第三位，死亡率居恶性肿瘤死因的第二位。在我国，随着经济的发展和饮食结构的改变，结直肠癌的发病率逐年攀升，已成为危害人民健康的常见疾病之一。虽然近年来对结直肠癌的研究不断深入，治疗手段包括手术、化疗、放疗不断改进，但是复发、转移常导致治疗失败，最终导致患者死亡。大量的研究结果显示，肿瘤细胞具有很大的异质性。肿瘤组织内只有很少量的细胞亚群具有形成新的肿瘤组织的能力，被称之为肿瘤干细胞(CancerStemCells，CSCs)或肿瘤起始细胞(TumorInitiatin

5、gCells，TICs)。自1994年Lapidot，T成功从急性粒细胞白血病分离并鉴定出肿瘤干细胞以来，相继在乳腺癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌等实体肿瘤组织中发现了肿瘤干细胞的存在。与普通肿瘤细胞相比，肿瘤干细胞高表达干细胞相关基因，如Nanog、SHH、NOTCH、HES、oct一4／3等。此外肿瘤干细胞还表达某些标记分子，其中CDl33是最重要的标记分子之一。CDl33分子是一种五次跨膜的糖蛋白，分子量约为120KD。起初研究发现CDl33分子特异性表达在神经干细胞、造血干细胞(

6、hematopoieticstemcell，HSC)表面。之后的研究发现CDl33分子表达于多种胎儿或成体组织。虽然至今对CDl33分子的功能还不明确，但是CDl33单独或与其他分子联合已逐渐应用于多种肿瘤干细胞的鉴定和生物学特性研究，如脑胶质瘤、肺癌、肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌、前列腺癌等。研究表明结直肠癌组织中CDl33的表达显著高于正常组织，并且CDl33+细胞在NOD／SCID小鼠体内显示了肿瘤形成能力。继后大量的文献报道了CDl33与结直肠治疗、预后的临床研究。结果显示，(1)CDl33分子的表达与结直

7、肠癌判断患者生存期的独立因素；(2)CDl33分子的表达是肿瘤耐药的重要标记；(3)CDl33的表达与肿瘤的临床分期、病理分期以及患者的术后生存期等都具有相关性。还有研究结果显示，结肠癌患者术前经非甾体类抗炎药治疗，能降低肿瘤组织中CDl33分子的表达，从而影响患者术后生存期。中文摘要结直肠癌演进过程中CDl33分子表达的临床意义及调控机制CDl33分子的表达有复杂的调控机制，研究表明结直肠癌细胞异常甲基化可以导致CDl33分子表达抑制；而进展期肠癌细胞去甲基化则导致CDl33分子表达异常增高；另外有研究发现C

8、Dl33分子的表达受mTOR信号、低氧诱导因子1Q(hypoxia．induciblefactor1-a，HIF．1a)信号通路的调控；最近KristelKemper等研究结果显示Ras．Raf调控通路突变可导致CDl33分子表达异常增高。此外，UteBissels对造血干细胞的研究发现，在造血干细分化过程中microRNA．142—3p对CDl33分子的表达具有调节作用，表明CDl33表达分子还具有转录后调控机制。microRNA是一类长度大约为22bp的小分子RNA，是重要的转录后调控分子。结直肠癌的演进是

9、一个缓慢演变的的过程。大多数结直肠癌经历了正常肠组织、良性息肉、腺瘤、恶性肿瘤的演变过程。在这一过程中，伴随多种microRNA表达的异常变化。大量实验证实microRNA对靶基因表达调控的异常，导致和／或促进了结直肠的发生、发展。综上所述，在结直肠癌演进过程中CDl33分子表达变化与肿瘤进程的相关性，CDl33分子表达变化的分子调控机制有待进一步研究。鉴此，本课题以结直肠癌这一常见的