乙水杨胺-糖精的共结晶过程及其多晶型转化机理研究

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1、乙水杨胺-糖精的共结晶过程及其多晶型转化机理研究StudyonCocrystallizationProcessandPolymorphicTransformationMechanismofEthenzamide-SaccharinCocrystal一级学科：化学工程与技术学科专业：化学工程作者姓名：佟瑶指导教师：卫宏远教授天津大学化工学院二零一七年五月万方数据万方数据独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证

2、书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日万方数据万方数据摘要药物的疗效取决于活性药物成分，采用合适的配体与活性药物成分形成共晶可

3、以优化药物的溶解度、溶解速率等理化性质，提高生物利用度。此外，研究药物共晶的多晶型行为有助于筛选晶型和提纯产物，可以进一步提高药效。乙水杨胺是一种具有止痛剂和退热效果的抗炎药物，但几乎不溶于水，生物利用度较低。而糖精经常作为形成药物共晶的配体。本文选择乙水杨胺-糖精共晶为模型体系，采用实验和模拟相结合的方法，对共结晶过程及共晶的多晶型转化进行了系统研究。主要研究内容如下：1、考察活性药物成分乙水杨胺的热力学性质。采用静态法测定了乙水杨胺在六种纯溶剂中的溶解度，并利用多种模型进行拟合分析。结果显示Apelblat方程与该体系匹配性更好。计算了乙水杨胺在纯溶剂中的混合性质，表明

4、其溶解过程为吸热过程。通过分子模拟发现溶质与溶剂分子间的氢键作用是影响其溶解度大小的主要原因。2、考察乙水杨胺-糖精共晶的稳定晶型I的热力学性质。采用溶液平衡法，测定乙水杨胺-糖精共晶的稳定晶型I三元相图，并分析温度和溶剂对相图的影响。结果表明在乙酸乙酯中的相图对称性更好。应用数学模型拟合测量相图时得到的平衡数据，确定共晶的溶解度随配体浓度变化的函数关系，为乙水杨胺-糖精共结晶的控制提供了实验数据。3、研究乙水杨胺和糖精生成乙水杨胺-糖精共晶稳定晶型I的共结晶过程。借助于在线拉曼及显微镜等方法对乙水杨胺和糖精共结晶生成乙水杨胺-糖精共晶晶型I的过程进行了研究，发现共晶的成核

5、是整个过程的速控步骤。应用JMA方程拟合得到了共结晶过程的动力学参数。考察温度和晶种加入量对共结晶过程的影响。4、研究乙水杨胺-糖精共晶的亚稳晶型II向稳定晶型I的转化过程。借助多种在线和离线手段对晶型转化过程进行了研究。结果表明，转化过程包括晶型II的溶解，晶型I的成核和生长三个过程，其中晶型I的成核与生长是整个过程的速控步骤。显微镜结果表明晶型I主要在晶型II的（100）晶面上成核和生长。通过分子模拟发现晶型I在晶型II的（100）晶面上的吸附能较大，从而更易诱导成核。该结果对于更好地控制乙水杨胺-糖精共晶的晶型转化过程具有指导意义。关键词：乙水杨胺-糖精，药物共晶，热

6、力学，动力学，共晶的多晶型转化I万方数据II万方数据ABSTRACTThecurativeeffectofdrugcommonlydependsonthenatureoftheactivepharmaceuticalingredients(APIs).CocrystallizationwithpharmaceuticallyacceptablecoformerscanoptimizethephysicochemicalpropertiesofAPIs,suchassolubility,dissolutionrateandbioavailability.Inaddition,

7、thestudyonpharmaceuticalcocrystalpolymorphismalsocontributestothepolymorphicscreeningandpurification.Ethenzamide(EA)isanextremelypoorlywatersolublenon-steroidalanti-inflammatorydrugwithanalgesicandantipyreticeffectsforthetreatmentofmildtomoderatepain.Saccharin