钯催化的嘧啶环卤化物的c-n偶联反应研究

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1、钯催化的嘧啶环卤化物的C-N偶联反应研究Palladium-Catalyzedaminationofchloro-substituted5-nitropyrimidineswithamines工程领域：制药工程作者姓名：刘蒙蒙指导教师：郭翔海副教授企业导师：方治文研究员天津大学化工学院二零一七年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文

2、中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日中文摘要嘧啶类衍生物是一类十分重要的六元杂环化合物，广泛存在于药物和生物活性物质中。其典型代表是5-硝基嘧啶，不但自身有生物活性，还可以作为核苷类药物和嘌

3、呤类活性物质的关键中间体。传统的嘧啶合成方法是芳香亲核取代反应，具有选择性低、反应时间长和操作繁琐等缺点，找到一种高效的嘧啶类衍生物的合成方法是很有必要的。钯催化的偶联反应广泛应用于医药、农业、材料和精细化工等方面，同时钯催化的C-N交叉偶联反应已经成为合成芳胺类物质的主要手段。基于Buchwald-HartwigC-N偶联反应，以4,6-二氯-5-硝基嘧啶为原料，本文探索了一系列嘧啶类物质的合成。首先，以4,6-二氯-5-硝基嘧啶与对甲氧基苯胺的偶联反应为研究对象，对该反应进行条件优化。本文分别筛选了该反应的催化剂、配体、碱、溶剂、摩尔比、反应温度等条件。最终得到最优条

4、件：催化剂Pd2(dba)3(2mol%)、配体R-BINAP(6mol%)、碱K2CO3(1.4equiv)、溶剂甲苯、反应温度为室温25C。其次，在最优条件下，考察4,6-二氯-5-硝基嘧啶与不同胺进行胺化反应的效果。结果表明，该钯催化反应体系得到的收率比传统的使用芳香亲核取代的方法提高了58%。此外，亲核试剂胺的不同导致了收率的不同，反应的收率与胺的电子效应和空间效应直接相关。接下来，为了检验此体系对C-N偶联反应的普遍性，本文研究了4-氨基-6-氯-5-硝基嘧啶与多种烷基胺、环胺和芳基胺的反应。反应收率均在80%以上，很好的证明了此体系在氨基取代的5-硝基嘧啶衍

5、生物合成方面的普遍性。最后，本文将注意力放到了二取代5-硝基嘧啶的合成上。在经过修饰的反应条件下，电子效应和空间效应不同的胺作为亲核试剂时，反应收率都很高。从而验证了钯催化体系不但适用于合成单取代的5-硝基嘧啶衍生物，同时也适用于双取代的5-硝基嘧啶衍生物的合成。关键词：钯催化，嘧啶，C-N键，偶联反应，杂环IABSTRACTPyrimidinederitivativesareanimportantclassofsix-memberedheterocycliccompounds,whicharecommonlycontainedindrugsandbioactivityc

6、ompounds.Typical5-nitropyrimidinesareeitherdisplaybiologicalactiviesbythemselvesorcanbeusedaskeyintermediatesofmedicinalnucleosideandpurineanalogues.Thetraditionalsyntheticmethodunderaromaticnucleophilicsubstitutionreactionof4,6-dichloro-5-nitropyrimidineandnucleophilessuffersfromlowselec

7、tivity,longreactiontimeandtroublesomeoperationprocedure.Soitisnecessarytofindamoreefficientmethodtosynthesize5-nitropyrimidines.Palladium-catalyzedcouplingreactioniswidelyusedinpharmaceuticalindustry,agricultureandfinechemicalindustry,andC-Ncouplingreactionsofarylha