粒径可膨胀纳米载体用于光动力疗法的研究

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1、粒径可膨胀纳米载体用于光动力疗法的研究Size-ExpandableNanocarriersforEnhancedPhotodynamicTherapy学科专业：药学研究生：李晓丹指导教师：赵燕军副教授天津大学药物科学与技术学院二零一七年五月万方数据独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的

2、任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日万方数据中文摘要纳米粒子是光动力疗法（PDT）治疗癌症的重要载体，临

3、床效果往往受限于1单线态氧（O2）的极短寿命和有限的的扩散半径。为解决此难题，本课题假设1O2响应型纳米胶束载体，光触发后粒径膨胀，则可实现光敏剂的按需释放。咪1唑，一种众所周知的O2清除剂，通过胺解法连接于两亲性共聚物胶束的疏水内2+核，同时和具有生物相容的锌离子Zn进行配位络合，以此来提高载体的稳定性。模型光敏剂，二氢卟吩e6（Ce6），物理包载于两亲性共聚物胶束的疏水内核。1包载光敏剂的胶束对光照高度敏感，光触发产生O2引发载体由咪唑向亲水性尿素的转化，进而引起载体粒径的增大，导致Ce6的迅速释放以

4、及胞内分布。载体聚合物mPEG-PAsp-IM和mPEG-PBLA的成功合成通过核磁共振氢谱1（HNMR）得以验证。载体的临界胶束浓度（CMC）使用芘荧光探针法测定，结果为11.7±0.4μg/mL。对各载体胶束的粒径和形貌使用马尔文粒度仪（DLS）和透射电子显微镜（TEM）进行考察，结果显示，实验组胶束2+mPEG-PAsp-IM-Zn/Ce6，30min内随着激光照射时间的延长，胶束粒径逐渐增大，30min至2h粒径基本不再变化，而对照组胶束mPEG-PBLA/Ce6，其粒径在光照前后几乎没有变化。T

5、EM结果与DLS结果一致。胶束的载药量利用高效液相色谱法进行测定，实验组为3.3%，对照组为0.6%。体外释放实验中，在pH7.4条件下，对实验组和对照组分别进行光照和不光照处理，实验组未经光照的胶束36h的累计释放量只有20.8%，光照的胶束释放了56.7%，差别较明显；而对照组在相同条件下未经光照和光照的胶束释放量2+分别为19.4%和21.2%，差别较微弱。说明载体mPEG-PAsp-IM-Zn中的咪唑与激1光照射产生的O2发生了反应，导致载体结构变化，粒径随之变化，因而加快Ce61释放；载体mPE

6、G-PBLA不含咪唑环，O2不与之发生反应，粒径无明显变化，Ce6释放速率基本一致。在细胞和动物实验中，与游离Ce6对照相比，这种粒径可膨胀的纳米系统基本上将更多的Ce6递送至肿瘤部位，并且在4T1肿瘤小鼠中显示出改善的体内1抗肿瘤功效，使得PDT具有整合O2清除剂和光敏剂的前所未有的级联反应。1综上所述，本课题构建的O2敏感纳米载体有望用于高效递送不同类型光敏分子，具有较高临床转化价值。关键词：胶束，光动力疗法，单线态氧反应，触发释放，药物递送I万方数据ABSTRACTPhotodynamicthera

7、py(PDT)efficacyislimitedbyveryshorthalf-lifeand11limiteddiffusionradiusofsingletoxygen(O2).WereportO2-responsivemicellarnanoplatformsubjecttoconsiderablesize-expansionuponlighttriggeringtofacilitate1on-demandreleaseofphotosensitizer.Imidazole,awell-knownO

8、2scavenger,wasincorporatedinthehydrophobiccoreofamphiphiliccopolymermicelle,andwasused2+tocoordinatewithbiocompatibleZnandencapsulateChlorine6(Ce6),a1photosensitizer.Themicelleswerehighlysensitivetothelightirradiati