普罗布考对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠血脑屏障的干预作用及可能机制

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2、本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名绷导师签章：凰枷f弓年岁月万日目录㈣l㈣哪啪㈣㈣呲帆Y2337385中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4研究论文普罗布考对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠血脑屏障的干预作用及可能机制前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·8日lJ吾⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯’5材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·24讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·30综述多发性硬化与血脑屏障

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·33致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯45中文摘要普罗布考对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠血脑屏障的干预作用及可能机制摘要目的：多发性硬化(multiplesclerosis，MS)是一种常见的中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)自身免疫性脱髓鞘疾病，其确切的病因及发病机制尚不清楚。完整的血．脑屏障(blood—brainbarrier,BBB)是神经组织发挥正常功能的重要前

5、提。MS发病时在炎性细胞侵入中枢神经系统CNS之前，必须先穿过BBB，一旦BBB遭到破坏则不能维持CNS的自稳状态，这可能就是MS发病的基础。实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAZ)与人类MS在临床、免疫及病理等多方面有相同特征，是国际公认的研究MS的理想动物模型。紧密连接(tight．junction，TJ)构成了BBB的第一道屏障。TJ由跨膜蛋白(occludin)、胞浆附着蛋白(ZO)与细胞骨架蛋白(actin)相连而组成。ZO在连接occludin

6、和actin中起桥梁作用，其中Z01分布于多种上皮细胞和内皮细胞的闭锁小带中，它可以敏感地反应出病理情况下屏障的损害，是检测内皮细胞屏障结构和功能的良好指标。免疫学因素及氧化应激在MS发病中起着关键性作用。近年来随着对Thl7细胞的深入研究人们发现氧化应激失衡、IL．23／IL．17炎性轴对MS起着重要的作用。普罗布考是一种被摄入后能够富积于LDL并易于进入动脉内膜的抗氧化的物质，主要用于降脂，但其同时能够调节炎性因子，发挥抗炎作用。普罗布考作为抗氧化物质，能否影响MS的发病及作用的靶点尚未见报道。本实验拟通过观察普罗布考对EA

7、E大鼠干预后血脑屏障损伤指标、免疫学及氧化应激指标的相应动态变化，观察其是否对EAE发病具有保护作用，从而为临床治疗MS提供新的思路。方法：(1)动物分组：将120只雌l生，6．8周龄，体重2009左右的Wistar大鼠，随机分为正常对照组，EAE组，普罗布考一EAE组(500mg／kg／d灌胃)，醋酸泼尼松一EAE组(5mg／kg／d灌胃)，每组30只。每组按免疫后0，3，7，10，14，21天6个时间点，随机分为6个亚组，每个亚组5只。(2)动物模型的建立：取体重350g左右清洁级雌性豚鼠全脊髓，中文摘要按脊髓重量与冰盐水体

8、积为1：10，制成脊髓匀浆，再与等量完全福氏佐剂充分混合，佐剂中含卡介苗为6mg／ml。冰上抽打制成油包水乳剂，乳化后按O．5ml／只分别于大鼠四肢足垫及背部皮下注射，建立EAE动物模型。药物治疗组在模型制备的当天给予相应剂量的药物灌胃，每天1次，直至动物处死。