新型苯并噻唑类衍生物抑制t细胞增殖的作用机制研究

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1、南方医科大学2009级博士学位论文新型苯并噻唑类衍生物抑制T细胞增殖的作用机制研究Effectsandpotentialmechanismofthenovelbenzothiazolederivative‘nhibitingTcellprolifer：Iionderivativeinhibiting1cellproliteration课题来源：国家自然科学基金面上项目(No．81273530)；教育部新世纪优秀人才支持计划(No．NCET-09-0888)学位申请人刘阳导师姓名陈政良教授专业名称免疫学培养类型学术型培养层

2、次博士研究生所在学院基础医学院2013年5月22日广州博士学位论文新型苯并噻唑类衍生物抑制T细胞增殖的作用机制研究博士研究生：刘阳指导教师：陈政良教授摘要T细胞增殖分化是免疫应答的中心环节。但T细胞的异常增殖分化在移植排斥反应以及类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)、系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)、多发性硬化(multiplesclerosis，MS)、溃疡性肠炎(ulcerativecolitis，UC)与银屑病(psoriasis，PsA)等自

3、身免疫性疾病的发生发展过程中扮演着非常重要的角色。抑制T细胞增殖分化与发挥生物学功能的免疫抑制剂革命性改变了这些疾病的临床治疗效果，使越来越多患者的病情能够达到临床缓解。但是，这些疾病均属多因素诱发、多种细胞参与并涉及多条信号转导通路的复杂疾病。不同患者的诱发原因、发病机制以及对药物的敏感性，存在显著个体差异。治疗过程中发现单一疗法效果不明显时，还需给予联合、轮换或序贯治疗。继续探索疾病的发病机制，发现更多的治疗靶点和全新结构的先导化合物，将为患者提供更多的选择与希望。本实验室首先建立了检测小鼠脾细胞与人外周血单个核细胞

4、(peripheralbloodmononuclearcells，PBMC)增殖的方法，从中药、植物、微生物代谢产物及合成的化合物库中筛选具有免疫抑制活性的新型小分子化合物。然后，在纯化的T细胞中，探索筛选得到的新型小分子化合物的作用机制，包括细胞毒性、对IL．2产生与CD25表达的影响、对细胞周期的影响以及可能作用的信号转导通路。最后，在T细胞介导的小鼠迟发型超敏反应(delayed．type摘要hypersensitivityreaction，DTH)模型中，证实它的体内活性。本研究分3部分，兹分述如下。第1部分筛选

5、具有免疫抑制活性的新型小分子化合物从中药、植物、微生物代谢产物及合成的化合物库中筛选具有免疫抑制活性的新型小分子化合物是本实验室的研究方向之一。我们建立了使用流式细胞术在细胞水平进行免疫抑制活性高通量筛选的技术平台。不仅从中药、植物、微生物代谢产物中筛选具有免疫抑制活性的新型天然小分子化合物，还通过化学合成，不断积累新结构的合成小分子化合物，期望从中发现新型免疫抑制剂。苯并噻唑类衍生物是一类芳香族杂环化合物，既往的研究主要集中于抗肿瘤、抗菌、抗惊厥以及抑制原卟啉原氧化酶等方面，但尚未发现有关免疫抑制活性的报道。我们合成了

6、一组新型苯并噻唑类衍生物。免疫抑制活性筛选显示，在这些新型苯并噻唑类衍生物中，BD711、BD713、BD750、BD751、BD753、BD755、BD756、BD757、BD759、BD760、BD761、BD763以及BD764可抑制ConA刺激的小鼠脾细胞与PHA刺激的人PBMC增殖。其中，BD750活性最高。但BD752、BD754、BD758、BD762、BD765、BD771、BD774、BD779以及BD782没有抑制能力。因此，并非所有的苯并噻唑类衍生物都具有抑制活性，是否具有抑制活性以及活性的强弱与苯

7、并噻唑类衍生物中的某些化学基团密切相关。本研究发现的这类以BD750为代表的新型苯并噻唑类衍生物的结构完全不同于目前临床上使用的所有小分子免疫抑制剂，如环孢素A(ciclosporinA，CsA)、他克莫司(FK506)、雷帕霉素(rapamycin，凡”A)、麦考酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)与霉酚酸钠(mycophenolatesodium，MPS)等，也不同于尚处临床试验阶段的激酶抑制剂，如Tofacitinib(CP-690，550)、ASP．015K与INCB018424等，按照结构

8、生物学的原理，结构决定靶点与功能。BD750可能作用于已知的信号通路和靶细胞，但也可能作用于新的靶点。因此，观察BD750的生物学效应及其规律，不仅有助于探索其体内外作用机制，作为评估未来临床适应证，发展为先导化合物的重要实验依据。更重要的是，以BD750为探针将为探索T细胞介导的免疫疾病发病机制和治疗策略，打开一扇