基于硼替佐米和多肽的小分子水凝胶的制备及抗癌应用

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1、学号：12112106常州大学硕士学位论文基于硼替佐米和多肽的小分子水凝胶的制备及抗癌应用研究生蒲国娟指导教师蔡志强学科、专业名称生物化工研究方向生物材料2015年04月Preparationandanti-cancerapplicationofamolecularhydrogelbasedonbortezomibandpeptideADissertationSubmittedtoChangzhouUniversityByPuGuo-juan(BiologicalChemicalEngineering)DissertationSup

2、ervisor:Prof.CaiZhi-qiangApr，2015III中文摘要生物体内普遍存在着由小分子或大分子通过自组装形成的功能组装体。这些组装体发挥着重要的生物功能。如何模拟自然界构筑功能组装体系是近年研究的热点，多肽小分子自组装体系是通过酶、光照、氧化还原反应和金属离子参与等促发响应性基团形成小分子水凝胶。多肽小分子水凝胶由于具有可降解性，良好的生物相容性等优点，因此它在再生医学，细胞培养,药物缓释和酶的检测等方面得到了广泛的应用。本论文主要研究了基于抗癌药物硼替佐米（BTZ）的多肽衍生物水凝胶。首先通过固相合成法合成了含

3、有保护基的目标多肽，在其羧基末端连接邻苯二酚(Cat)，合成目标多肽衍生物Nap-GFFYEn-Cat（n=1、2、3）。研究了不同的多肽衍生物通过加热冷却的方法，加入硼替佐米前后在PBS(pH=7.4)中的成胶性能。通过流变学方法研究了凝胶的力学性能，用TEM和SEM表征了凝胶的微观形貌。用核磁分析技术测试Nap-GFFYEEE-Cat与BTZ在不同pH条件下是否结合，在PBS中检测BTZ从Nap-GFFYEE-Cat水凝胶中的体外释放，以及Nap-GFFYEE-Cat-BTZ和BTZ对不同细胞的IC50。研究发现，所设计的序列N

4、ap-GFFYEn-Cat，当n=2时，在浓度为0.5%条件下,加入BTZ前后都能形成水凝胶。该多肽衍生物自组装形成的水凝胶具有纳米结构(纤维宽度大约为20-50nm)，并对BTZ具有药物缓释作用。细胞实验结果表明癌细胞对Nap-GFFYEE-Cat-BTZ的毒副反应要比非癌细胞更敏感。因此该多肽衍生物形成的小分子水凝胶纳米传输体系可以作为硼替佐米的药物载体，对硼替佐米在癌症治疗中的应用提供了新途径。关键词：自组装；小分子水凝胶；药物传输；多肽IIIABSTRACTMolecularself-assemblyisubiquitous

5、andtheresultingassembledentitiespossessuniquebiologicalfunctions.Recently,manyapplicationsaboutmolecularself-assemblywerereported.Forexample,light-responsivematerials,biomimeticmaterials.Peptideself-assemblysystemcanbeachievedbyenzymaticregulation,pHadjustment,lightirr

6、adiation,redox,metaliontriggerandsoon.Duetotheirgoodbiocompatibilityandbiodegradebility,molecularhydrogelsofpeptideshaverecentlybeenappliedinregeneratedmedicine,cellculture,drugreleaseandenzymedetection.Inthispaper,Wefirstlydesignedandsynthesizedthreepeptideconjugatesb

7、asedonbortezomibandthenusedthemtopreparemolecularhydrogels.Theobjectivepeptidewassynthesizedbysolidphasepeptidesynthesis(SPPS)methodusing2-chlorotritylchlorideresinandthecorrespondingN-Fmocprotectedaminoacidswithsidechainsproperlyprotectedbydifferentgroup.Thenconnected

8、acatecholatthecarboxylterminaloftheobjectivepeptidederivativesresultedinthetargetedpeptideconjugatesNap-GFFYEn-Cat（n=