咪唑（啉）酮和氰基吡咯烷类二肽基肽酶iv抑制剂设计、合成及生物活性评价

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1、Author’Ssignature：一●·：Supervisor7Ssignature：Thesisreviewer1：Thesisreviewer2：Thesisreviewer3：Thesisreviewer4．Thesisreviewer5：Chair：￡煦￡M塑￡蓟迪堕N堑iQ趔￡星堂!鱼!立盟gS鱼丝曼塾也g一(Committeeoforaldefence)Committeeman1：一Prof．XieXinTheNationalCenterforDrugScreening—Committeeman2：里!旦￡!盘№坠hQ塾gSh

2、鱼塾gh堑I坠墨!i鱼丛曼Q￡叁鱼垦鱼!i垦丛星亟i壁垒Committeeman3：Prof．ZengSuZheiiangUniversityCommitteeman4：Prof．YangBoZhe缸a119UIliversi鲤Committeeman5：Dateoforaldefence：殛鱼堇，2Q13浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝婆盘堂或其他教育机构的学位或证书而

3、使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：训汤Il签字日期：渺厂月∥口学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝、江盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝姿盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：签字日期：9研≥年剔撇：1》：／9∽签字日期：力，夕年6月‘日许“训■f浙江大学博士学位论

4、文致谢本论文是在我的导师胡永洲教授的悉心指导和亲切关怀下完成的。从论文的选题、实验的设计到最后论文的撰写，每一步都倾注了老师大量的心血和汗水。胡老师渊博的学识、严谨的治学态度及孜孜不倦的探索精神将使我终生受益，尤其是胡老师平易近人、乐于助人的人格魅力对我影响深远，让我领悟到许多待人接物与为人处事的人生哲理。在此，谨向胡老师表示我最诚挚的谢意!并祝胡老师身体健康，阖家幸福，永远年轻!感谢刘滔副教授对我的研究课题所给予的全方位指导，在我学业上遇到挫折时给了我及时的帮助和鼓励，同时生活上也给了我无微不至的关怀。祝愿刘老师工作顺利!再创新高!感谢本

5、课题姚爱平老师、盛荣副教授、董晓武师兄和李新师姐一直以来在学业和生活上给予我的帮助。衷心感谢国家新药筛选中心李佳研究员在样品活性测试上所给予的大力帮助，并祝愿李老师工作顺利!感谢药学院药理毒理与生化药学研究所的杨波教授、何俏军教授、吴昊姝副教授、司梅梅同学进行的活性测试工作。感谢伍鹏、唐黎、马晓东、彭鹏同学在计算机模拟、SCI论文的语言润色方面给予我莫大的帮助。感谢实验室的各位师兄，师姐，师弟，师妹们，在实验室相处的点点滴滴，将成为我永远的回忆!感谢父母的养育之恩以及他们对我学业的鼓励与支持!感谢我的妻子和儿子对我学习的理解和支持。在我困难

6、的时候，是他们给予了我战胜困难的信心和力量。感谢所有关心和支持我的亲人和朋友，愿你们一生平安、一切顺利!刘洋2013年5月于浙江大学浙江大学博士学位论文摘要糖尿病是一种严重危害人类健康的重大疾病，在我国有着较大的发病率。而现有抗糖尿病药物不能有效的治疗和阻止糖尿病病情的发展，且伴有低血糖、体重增加和胃肠道等副作用。因此，急需开发新型的抗糖尿病药物，其中，以DPP．Ⅳ为靶点的小分子抑制剂已成为糖尿病治疗药物的研究热点。论文在文献调研的基础上，利用骨架跃迁、生物电子等排、药效团拼合以及计算机辅助药物设计等策略，设计合成了五个不同结构类型，88个

7、目标化合物，部分化合物具有强效的DPP．IV抑制活性和较高的选择性。论文的第一部分以上市药物alogliptin为先导化合物，保留其药效团，用咪唑酮替代嘧啶二酮骨架，并分别对咪唑酮的N．1，N．3以及4，5位进行结构改造和优化，共合成12个目标分子。利用理性药物设计策略，设计合成了6个咪唑啉二酮衍生物。对所得化合物进行了DPP．IV抑制活性测试，初步的构效关系表明，咪唑酮N．1，N．3及4，5位上的取代基对活性的影响较大，而咪唑啉二酮衍生物DPP—IV抑制活性较弱。论文的第二部分是以进入II期临床研究的NVP．728为先导化合物，保留其结构

8、中的N．甘氨酰基．2．氰基吡咯烷药效团，对a-N端取代基作进一步的结构修饰。将PPAR，l,激动剂中的噻唑烷二酮片段与NVP．728拼合，通过在噻唑烷二酮的5位引入不同的取代基实